MAVENCLAD

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

MAVENCLAD 10 mg tabletki

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka zawiera 10 mg kladrybiny.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

każda tabletka zawiera 64 mg sorbitolu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
 

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka

Białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki o średnicy 8,5 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „C” po jednej stronie i „10” po drugiej stronie.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

MAVENCLAD jest wskazany do stosowania u dorosłych w leczeniu rzutowej postaci stwardnienia rozsianego (ang. multiple sclerosis, MS) o dużej aktywności, potwierdzonej objawami klinicznymi lub wynikami diagnostyki obrazowej (MRI) (patrz punkt 5.1).

4.2 Dawkowanie i sposób podania

4.3 Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV).

Aktywne przewlekłe zakażenie (gruźlica lub zapalenie wątroby).

Rozpoczęcie leczenia kladrybiną u pacjentów z obniżoną odpornością, w tym u pacjentów aktualnie otrzymujących leczenie immunosupresyjne lub mielosupresyjne (patrz punkt 4.5).

Aktywna złośliwa choroba nowotworowa.

Umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <60 ml/min) (patrz punkt 5.2).

Ciąża i karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Obserwacja hematologiczna

Mechanizm działania kladrybiny jest ściśle związany ze zmniejszeniem liczby limfocytów. Wpływ na liczbę limfocytów jest zależny od dawki. W badaniach klinicznych obserwowano również zmniejszenie liczby neutrofili, liczby krwinek czerwonych, hematokrytu, hemoglobiny i liczby płytek krwi w porównaniu z wartościami początkowymi, chociaż parametry te zazwyczaj pozostają
w prawidłowym zakresie.

Można oczekiwać wystąpienia addytywnych hematologicznych działań niepożądanych w przypadku podawania kladrybiny przed lub jednocześnie z innymi substancjami wpływającymi na profil hematologiczny (patrz punkt 4.5).

Liczbę limfocytów należy oznaczyć:

• przed rozpoczęciem leczenia w roku 1,
• przed rozpoczęciem leczenia w roku 2,
• 2 miesiące i 6 miesięcy po rozpoczęciu leczenia w każdym roku leczenia. Jeśli liczba limfocytów zmniejszy się do wartości poniżej 500 komórek/mm3, należy ją aktywnie monitorować do czasu ponownego wzrostu wartości.

Odnośnie decyzji dotyczących leczenia w oparciu o liczbę limfocytów pacjenta, patrz punkt 4.2 i podpunkt „Zakażenia” poniżej.

Zakażenia

Kladrybina może zmniejszać odpowiedź immunologiczną organizmu i może zwiększać prawdopodobieństwo wystąpienia zakażeń. Przed rozpoczęciem stosowania kladrybiny należy wykluczyć zakażenie HIV, aktywną gruźlicę i aktywne zapalenie wątroby (patrz punkt 4.3).

Mogą się uaktywnić utajone zakażenia, w tym gruźlica lub wirusowe zapalenie wątroby. Z tego powodu należy przeprowadzać badania przesiewowe w kierunku utajonych zakażeń, zwłaszcza gruźlicy i wirusowego zapalenia wątroby typu B i C, przed rozpoczęciem leczenia w roku 1 i roku 2. Rozpoczęcie stosowania produktu MAVENCLAD należy opóźnić aż do odpowiedniego wyleczenia zakażenia.

Opóźnienie rozpoczęcia stosowania kladrybiny należy rozważyć również u pacjentów z ostrym zakażeniem, aż do całkowitego opanowania zakażenia.

Szczególną uwagę zaleca się w przypadku pacjentów z brakiem ekspozycji na wirus ospy wietrznej i półpaśca w wywiadzie. Przed rozpoczęciem leczenia kladrybiną zaleca się szczepienie pacjentów bez obecności przeciwciał. Rozpoczęcie leczenia produktem MAVENCLAD należy odroczyć o 4-6 tygodni, w celu umożliwienia wystąpienia pełnego działania szczepionki.

Częstość występowania półpaśca była większa u pacjentów stosujących kladrybinę. Jeśli liczba limfocytów zmniejszy się poniżej 200 komórek/mm³, należy rozważyć profilaktykę przeciw opryszczce, zgodnie ze standardową praktyką podczas limfopenii stopnia 4 (patrz punkt 4.8).

Pacjentów z liczbą limfocytów poniżej 500 komórek/mm³ należy aktywnie obserwować w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych wskazujących na zakażenia, zwłaszcza półpasiec. Jeśli pojawią się takie objawy przedmiotowe i podmiotowe, należy rozpocząć leczenie przeciwzakaźne zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Można rozważyć przerwanie lub opóźnienie stosowania produktu MAVENCLAD aż do całkowitego ustąpienia zakażenia.

Wśród pacjentów otrzymujących kladrybinę drogą pozajelitową w leczeniu białaczki włochatokomórkowej w różnych schematach leczenia zgłaszano przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (ang. progressive multifocal leukoencephalopathy, PML).

Chociaż nie zgłoszono żadnego przypadku PML w przypadku tabletek z kladrybiną, przed rozpoczęciem leczenia tabletkami z kladrybiną należy wykonać początkowe badanie metodą rezonansu magnetycznego (MRI) (zwykle w ciągu 3 miesięcy).

Nowotwory złośliwe

W badaniach klinicznych, nowotwory złośliwe obserwowano częściej u pacjentów leczonych kladrybiną w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (patrz punkt 4.8).

Produkt MAVENCLAD jest przeciwskazany u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym z aktywnymi nowotworami złośliwymi (patrz punkt 4.3). Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z uprzednio występującym nowotworem złośliwym należy przeprowadzić indywidualną ocenę korzyści do ryzyka. Pacjentom leczonym kladrybiną należy zalecić stosowanie się do standardowych wytycznych przesiewowych w kierunku nowotworu.

Czynność wątroby

U pacjentów leczonych produktem MAVENCLAD niezbyt często zgłaszano uszkodzenie wątroby, w tym ciężkie przypadki.
Przed rozpoczęciem stosowania produktu MAVENCLAD należy zebrać od pacjenta szczegółowy wywiad dotyczący wcześniejszych epizodów uszkodzenia wątroby w przypadku stosowania innych leków lub istniejących zaburzeń czynności wątroby. Przed rozpoczęciem leczenia w roku 1. i roku 2. należy oznaczyć u pacjentów aktywność aminotransferazy, stężenie fosfatazy zasadowej i bilirubiny całkowitej w surowicy. W trakcie leczenia należy monitorować aktywność enzymów wątrobowych i stężenie bilirubiny w oparciu o kliniczne objawy przedmiotowe i podmiotowe.

Jeśli u pacjenta wystąpią objawy kliniczne, niewyjaśnione zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych lub objawy wskazujące na zaburzenia czynności wątroby (np. niewyjaśnione nudności, wymioty, ból brzucha, zmęczenie, jadłowstręt lub żółtaczka i (lub) ciemne zabarwienie moczu), należy niezwłocznie oznaczyć aktywność aminotransferaz i bilirubiny całkowitej w surowicy. Należy przerwać lub zaprzestać leczenia produktem leczniczym MAVENCLAD, gdzie jest to właściwe.

Antykoncepcja

Przed rozpoczęciem leczenia w roku 1. i roku 2. kobietom w wieku rozrodczym i mężczyznom zdolnym do spłodzenia dziecka należy udzielić informacji o możliwości poważnego ryzyka dla płodu i konieczności stosowania skutecznej metody antykoncepcji (patrz punkt 4.6).

Kobiety w wieku rozrodczym muszą zapobiegać ciąży poprzez stosowanie skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia kladrybiną i w ciągu co najmniej 6 miesięcy po zastosowaniu ostatniej dawki (patrz punkt 4.5).

W czasie leczenia kladrybiną i w ciągu co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki, leczeni mężczyźni muszą stosować odpowiednie środki, by zapobiec ciąży u swoich partnerek.

Transfuzje krwi

U pacjentów wymagających przetoczenia krwi, przed podaniem zalecane jest napromienianie komórkowych składników krwi w celu zapobiegnięcia wystąpieniu związanej z przetoczeniem reakcji
„przeszczep przeciwko gospodarzowi” (ang. transfusion-related graft-versus-host disease). Zaleca się konsultację z hematologiem.

Zmiana leczenia na kladrybinę i z kladrybiny

U pacjentów, którzy byli wcześniej leczeni immunomodulującymi lub immunosupresyjnymi produktami leczniczymi, przed rozpoczęciem leczenia należy wziąć pod uwagę mechanizm działania i czas trwania działania drugiego produktu leczniczego. Należy również wziąć pod uwagę potencjalne działanie addytywne na układ immunologiczny, jeśli takie produkty lecznicze są stosowane po leczeniu (patrz punkt 4.5).

W przypadku zmiany leczenia z innego produktu leczniczego stosowanego w leczeniu stwardnienia rozsianego należy na wstępie wykonać badanie MRI (patrz podpunkt „Zakażenia” powyżej).

Zaburzenia czynności wątroby

Chociaż znaczenie czynności wątroby w eliminacji kladrybiny jest uznawane jako nieistotne (patrz punkt 5.2), ze względu na brak danych stosowanie kladrybiny nie jest zalecane u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (>6 według skali Childa-Pugha) (patrz punkt 4.2).

Sorbitol

Należy wziąć pod uwagę addytywne działanie podawanych jednocześnie produktów zawierających fruktozę (lub sorbitol) oraz pokarmu zawierającego fruktozę (lub sorbitol).

Sorbitol zawarty w produkcie leczniczym może wpływać na biodostępność innych, podawanych równocześnie drogą doustną, produktów leczniczych.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Ten produkt leczniczy zawiera hydroksypropylobetadeks, który może tworzyć kompleksy z innymi produktami leczniczymi, potencjalnie prowadząc do zwiększenia dostępności biologicznej takiego produktu (zwłaszcza z produktami leczniczymi o niskiej rozpuszczalności). Dlatego zaleca się, aby w dniach podawania kladrybiny podawanie jakiegokolwiek innego doustnego produktu leczniczego odbywało się w odstępie co najmniej 3 godzin od przyjęcia produktu MAVENCLAD.

Immunosupresyjne produkty lecznicze

Rozpoczęcie leczenia kladrybiną jest przeciwwskazane u pacjentów z zaburzeniem odporności, w tym u pacjentów otrzymujących aktualnie leczenie immunosupresyjne lub mielosupresyjne, np. metotreksatem, cyklofosfamidem, cyklosporyną lub azatiopryną, albo długotrwale stosujących kortykosteroidy, z powodu ryzyka działania addytywnego na układ immunologiczny (patrz punkt 4.3).

Podczas leczenia kladrybiną można stosować intensywne, krótkotrwałe leczenie kortykosteroidami działającymi ogólnie.

Inne produkty lecznicze modyfikujące przebieg choroby

Stosowanie kladrybiny z interferonem beta zwiększa ryzyko wystąpienia limfopenii. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności kladrybiny w skojarzeniu z innymi terapiami stwardnienia rozsianego modyfikującymi przebieg choroby. Jednoczesne leczenie nie jest zalecane.

Hematotoksyczne produkty lecznicze

Ze względu na wywołane kladrybiną zmniejszenie liczby limfocytów, można oczekiwać wystąpienia addytywnych działań niepożądanych na krew i układ chłonny w przypadku wcześniejszego lub jednoczesnego podawania kladrybiny z innymi substancjami wpływającymi na profil hematologiczny (np. karbamazepiną). W takich przypadkach zalecana jest ścisła obserwacja parametrów hematologicznych.

Szczepionki żywe lub żywe atenuowane

Nie należy rozpoczynać leczenia w ciągu 4-6 tygodni po szczepieniu żywymi lub żywymi atenuowanymi szczepionkami z powodu ryzyka aktywnego zakażenia szczepionką. Należy unikać szczepienia żywymi lub żywymi atenuowanymi szczepionkami w czasie leczenia oraz po leczeniu kladrybiną, dopóki liczba białych krwinek pacjenta nie powróci do normy.

Silne inhibitory transporterów ENT1, CNT3 i BCRP

Na poziomie wchłaniania kladrybiny jedyną możliwą drogą interakcji o znaczeniu klinicznym wydaje się być białko oporności raka piersi (BCRP lub ABCG2). Inhibicja BCRP w układzie pokarmowym może zwiększać dostępność biologiczną po podaniu doustnym i ekspozycję układową kladrybiny. Do znanych inhibitorów BCRP, które mogą zmieniać farmakokinetykę substratów BCRP o 20% in vivo, należy eltrombopag.

Badania in vitro wskazują, że kladrybina jest substratem równowagowych (ENT1) i koncentracyjnych (CNT3) transporterów nukleozydów. Zgodnie z tym dostępność biologiczna, dystrybucja wewnątrzkomórkowa i wydalanie nerkowe kladrybiny mogą teoretycznie być zmienione przez silne inhibitory transportera ENT1 i CNT3, takie jak dilazep, nifedypina, nimodypina, cylostazol, sulindak lub rezerpina. Jednak same skutki w zakresie potencjalnych zmian ekspozycji na kladrybinę są trudne do przewidzenia.

Chociaż znaczenie kliniczne tych interakcji jest nieznane, zaleca się unikać jednoczesnego podawania silnych inhibitorów ENT1, CNT3 lub BCRP w czasie 4- do 5-dniowego leczenia kladrybiną. Jeśli nie jest to możliwe, należy rozważyć wybór do jednoczesnego stosowania alternatywnych produktów leczniczych niewykazujących żadnych lub wykazujących minimalne właściwości hamujące transportery ENT1, CNT3 lub ABCG2. Jeśli nie jest to możliwe, zaleca się zmniejszenie dawki produktów leczniczych zawierających takie związki do minimalnej obowiązkowej dawki, wprowadzenie odstępów między czasem podawania leków i uważną obserwację pacjenta.

Silne induktory transporterów BCRP i P-gp

Nie badano formalnie działania silnych induktorów transporterów wypływu BCRP i glikoproteiny P (P-gp) na dostępność biologiczną i dyspozycję kladrybiny. Możliwe zmniejszenie ekspozycji na kladrybinę należy rozważyć w przypadku jednoczesnego podawania silnych induktorów transporterów BCRP (np. kortykosteroidów) lub P-gp (np. ryfampicyny, ziela dziurawca zwyczajnego).

Hormonalne środki antykoncepcyjne

Jednoczesne podawanie kladrybiny z doustnymi hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi (etynyloestradiol i lewonorgestrel) nie wykazało klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych z kladrybiną. Z tego powodu nie oczekuje się, aby jednoczesne stosowanie kladrybiny może zmniejszało skuteczność hormonalnych działających ogólnoustrojowo środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.6).

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Przed rozpoczęciem leczenia w roku 1. i roku 2. kobietom w wieku rozrodczym i mężczyznom zdolnym do spłodzenia dziecka należy udzielić informacji o możliwości poważnego ryzyka dla płodu i konieczności stosowania skutecznej metody antykoncepcji.

U kobiet w wieku rozrodczym konieczne jest wykluczenie ciąży przed rozpoczęciem stosowania produktu MAVENCLAD w roku 1. i roku 2. oraz jej zapobieganie poprzez stosowanie skutecznej metody antykoncepcji w czasie leczenia kladrybiną i w ciągu co najmniej 6 miesięcy po ostatniej dawce. Kobiety, które zajdą w ciążę podczas leczenia produktem MAVENCLAD, powinny przerwać leczenie.

Kladrybina zaburza syntezę DNA, dlatego można oczekiwać wystąpienia niekorzystnego wpływu na gametogenezę u ludzi (patrz punkt 5.3). Z tego powodu, w czasie leczenia kladrybiną i w ciągu co najmniej 6 miesięcy po ostatniej dawce leczeni mężczyźni muszą stosować odpowiednie środki, by zapobiec ciąży u swoich partnerek.

Ciąża

W oparciu o dane dotyczące stosowania u ludzi innych substancji hamujących syntezę DNA, kladrybina może powodować wady wrodzone, gdy jest stosowana w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

MAVENCLAD jest przeciwwskazany do stosowania u kobiet w okresie ciąży (patrz punkt 4.3).

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy kladrybina przenika do mleka ludzkiego. Ze względu na możliwość wystąpienia poważnych działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, w czasie leczenia produktem MAVENCLAD i przez 1 tydzień po ostatniej dawce karmienie piersią jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Płodność

Nie stwierdzono wpływu na płodność lub funkcje rozrodcze potomstwa u myszy. Jednak zaobserwowano wpływ na jądra u myszy i małp (patrz punkt 5.3).

Kladrybina zaburza syntezę DNA, dlatego można oczekiwać wystąpienia niepożądanego wpływu na gametogenezę u ludzi. Z tego powodu, w czasie leczenia kladrybiną i w ciągu co najmniej 6 miesięcy po ostatniej dawce leczeni mężczyźni muszą stosować odpowiednie środki, by zapobiec ciąży u swoich partnerek (patrz powyżej).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

MAVENCLAD nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania

Działaniami niepożądanymi o największym znaczeniu klinicznym są limfopenia (25,6%) i półpasiec (3,0%). Częstość występowania półpaśca była większa podczas okresu limfopenii stopnia 3 lub 4 (<500 do 200 komórek/mm³ lub <200 komórek/mm³), w porównaniu do czasu, gdy u pacjentów nie występowała limfopenia stopnia 3 lub 4 (patrz punkt 4.4).

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

Działania niepożądane przedstawione poniżej pochodzą z danych zbiorczych, uzyskanych w trakcie badań klinicznych w leczeniu stwardnienia rozsianego, w których kladrybina była stosowana doustnie w monoterapii w dawce całkowitej 3,5 mg/kg. Baza danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania uzyskanych z tych badań obejmuje 923 pacjentów. Działania niepożądane zidentyfikowane po wprowadzeniu produktu do obrotu są oznaczone gwiazdką [*].

Częstości występowania zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Często:                opryszczka wargowa, półpasiec skórny.
Bardzo rzadko:    gruźlica (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Bardzo często:    limfopenia.
Często:                zmniejszenie liczby neutrofili.

Zaburzenia układu immunologicznego

Często:                nadwrażliwość*, w tym świąd, pokrzywka, wysypka i rzadkie przypadki obrzęku naczynioruchowego.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Niezbyt często:    uszkodzenie wątroby*.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Często:                wysypka, łysienie.

Opis wybranych działań niepożądanych

Limfopenia

W badaniach klinicznych, u 20%-25% pacjentów leczonych całkowitą dawką kladrybiny 3,5 mg/kg przez 2 lata w monoterapii wystąpiła przemijająca limfopenia stopnia 3, lub 4. Limfopenię
stopnia 4, obserwowano u mniej niż 1% pacjentów. Największy odsetek pacjentów z limfopenią stopnia 3. lub 4. obserwowano 2 miesiące po zastosowaniu pierwszej dawki kladrybiny w każdym roku (4,0% i 11,3% pacjentów z limfopenią stopnia 3. w roku 1. i roku 2. oraz 0% i 0,4% pacjentów z limfopenią stopnia 4. w roku 1. i roku 2.). Oczekuje się, że u większości pacjentów liczba limfocytów powróci do normy lub limfopenii stopnia 1. w ciągu 9 miesięcy.

W celu zmniejszenia ryzyka ciężkiej limfopenii konieczne jest oznaczenie liczby limfocytów przed, w czasie i po leczeniu kladrybiną (patrz punkt 4.4) oraz ścisłe przestrzeganie kryteriów rozpoczęcia i kontynuacji leczenia kladrybiną (patrz punkt 4.2).

Nowotwory złośliwe

W badaniach klinicznych i podczas długoterminowej obserwacji pacjentów leczonych kladrybiną w całkowitej dawce doustnej wynoszącej 3,5 mg/kg masy ciała, nowotwory złośliwe obserwowano częściej u pacjentów leczonych kladrybiną (10 przypadków na 3 414 pacjento-lat [0,29 przypadku na 100 pacjento-lat)] w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (3 przypadki na
2 022 pacjento-lat [0,15 przypadku na 100 pacjento-lat]) (patrz punkt 4.4).

Nadwrażliwość

W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów leczonych kladrybiną w całkowitej dawce doustnej wynoszącej 3,5 mg/kg masy ciała zdarzenia nadwrażliwości obserwowano częściej u pacjentów leczonych kladrybiną (11,8%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (8,4%). Poważne zdarzenia nadwrażliwości obserwowano u 0,3% pacjentów leczonych kladrybiną i u żadnego
z pacjentów otrzymujących placebo. Zdarzenia nadwrażliwości prowadziły do przerwania leczenia u 0,4% pacjentów leczonych kladrybiną i u 0,3% pacjentów otrzymujących placebo.

Uszkodzenie wątroby

W okresie po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano występujące niezbyt często uszkodzenie wątroby, w tym ciężkie przypadki i przypadki prowadzące do przerwania leczenia, w związku czasowym ze stosowaniem produktu MAVENCLAD.
Przejściowe zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy przekraczało zwykle 5-krotność górnej granicy normy (GGN). Obserwowano pojedyncze przypadki przejściowego zwiększenia aminotransferazy w surowicy do 40–krotności GGN i (lub) objawowego zapalenia wątroby z przejściowym zwiększeniem stężenia bilirubiny i żółtaczką.
Czas do wystąpienia działania niepożądanego był różny, przy czym większość przypadków występowała w ciągu 8 tygodni od pierwszego kursu leczenia (patrz punkt 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9 Przedawkowanie

Istnieje ograniczone doświadczenie z przedawkowaniem kladrybiny stosowanej doustnie. Wiadomo jest, że limfopenia jest zależna od wielkości dawki (patrz punkty 4.4 i 4.8).

U pacjentów, u których doszło do przedawkowania kladrybiny, zaleca się szczególnie ścisłą obserwację parametrów hematologicznych.

Nie jest znane specyficzne antidotum na przedawkowanie kladrybiny. Leczenie obejmuje uważną obserwację i wdrożenie odpowiednich działań podtrzymujących. Może być potrzebne rozważenie przerwania stosowania produktu MAVENCLAD. Ze względu na szybką i rozległą dystrybucję wewnątrzkomórkową i tkankową jest mało prawdopodobne, aby hemodializa prowadziła do eliminacji kladrybiny w znacznym stopniu.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

*  p <0,001 w porównaniu z placebo

Jak wykazano w obrazach MRI mózgu przez całe 96 tygodni badania, dodatkowo grupa otrzymująca 3,5 mg/kg kladrybiny statystycznie istotnie przewyższała placebo pod względem liczby i względnego zmniejszenia zmian w obrazach T1-zależnych Gd+ (T1 Gd+), aktywnych zmian w obrazach T2-zależnych i łącznych zmian pojedynczych. Pacjenci otrzymujący kladrybinę wykazywali w porównaniu z placebo względne zmniejszenie o 86% średniej liczby zmian T1 Gd+ (skorygowana średnia liczba dla grupy kladrybiny 3,5 mg/kg i grupy placebo wynosiła odpowiednio 0,12 i 0,91), o 73% średniej liczby zmian aktywnych w obrazach T2-zależnych (skorygowana średnia liczba dla grupy kladrybiny 3,5 mg/kg i grupy placebo wynosiła odpowiednio 0,38 i 1,43) oraz o 74% średniej liczby łącznych zmian pojedynczych na pacjenta na skan (skorygowana średnia liczba dla grupy kladrybiny 3,5 mg/kg i grupy placebo wynosiła odpowiednio 0,43 i 1,72) (p <0,001 we wszystkich wynikach 3 badań MRI).

Analiza post-hoc czasu do 6-miesięcznego potwierdzonego postępu EDSS prowadziła do zmniejszenia o 47% ryzyka postępu niepełnosprawności w grupie kladrybiny 3,5 mg/kg w porównaniu do placebo (współczynnik ryzyka=0,53, 95% CI [0,36; 0,79], p <0,05); w grupie placebo 10. percentyl był osiągnięty po 245 dniach, a w grupie kladrybiny 3,5 mg/kg nie był w ogóle osiągnięty w czasie trwania badania.

Jak pokazano w tabeli 3 powyżej, większe dawki całkowite nie dodawały żadnej istotnej klinicznie korzyści, ale były związane z większą częstością występowania limfopenii stopnia ≥3 (44,9%
w grupie 5,25 mg/kg w porównaniu z 25,6% w grupie 3,5 mg/kg).

Pacjenci, którzy ukończyli badanie CLARITY, mogli być włączeni do badania CLARITY Extension. W tym badaniu 806 pacjentów otrzymywało placebo lub dawkę całkowitą kladrybiny 3,5 mg/kg (w schemacie podobnym do stosowanego w badaniu CLARITY) przez 96-tygodniowy okres badania. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania było bezpieczeństwo stosowania, podczas gdy punkty końcowe dotyczące skuteczności miały charakter poznawczy.

Siła działania w zakresie zmniejszenia częstości występowania rzutów i spowolnienia postępu niepełnosprawności u pacjentów otrzymujących dawkę 3,5 mg/kg przez 2 lata była utrzymana w roku 3. i 4. (patrz punkt 4.2).

Skuteczność u pacjentów z dużą aktywnością choroby

Analizy post-hoc skuteczności w podgrupach przeprowadzono u pacjentów z dużą aktywnością choroby, leczonych kladrybiną stosowaną doustnie w zalecanej dawce całkowitej 3,5 mg/kg obejmowały:

• pacjentów z 1 rzutem w poprzednim roku i co najmniej 1 zmianą T1 Gd+ lub 9 lub więcej zmian T2 podczas leczenia innymi produktami DMD,
• pacjentów z 2 lub więcej rzutami w poprzednim roku podczas leczenia DMD lub bez leczenia.

 W analizach danych CLARITY spójny efekt leczenia w odniesieniu do rzutów obserwowano przy częstości nawrotów na rok w zakresie 0,16-0,18 w grupach kladrybiny i 0,47-0,50 w grupie placebo (p <0,0001). W porównaniu do ogólnej populacji większy efekt obserwowano w czasie do 6-miesięcznej ustalonej niepełnosprawności, gdzie kladrybina zmniejszała ryzyko postępu niepełnosprawności o 82% (współczynnik ryzyka = 0,18, 95% CI [0,07; 0,47]). Dla placebo 10. percentyl dla postępu niepełnosprawności był osiągnięty w czasie między 16 a 23 tygodniami,
podczas gdy w grupach kladrybiny nie był osiągnięty podczas całego badania.

Wtórnie postępująca postać stwardnienia rozsianego z nawrotami

Badanie wspomagające z udziałem pacjentów leczonych kladrybiną jako dodatkiem do interferonu beta w porównaniu z placebo i interferonem beta obejmowało również ograniczoną liczbę pacjentów z wtórnie postępującą postacią stwardnienia rozsianego (26 pacjentów). U tych pacjentów leczenie kladrybiną 3,5 mg/kg prowadziło do zmniejszenia częstości nawrotów na rok w porównaniu z placebo (0,03 w porównaniu z 0,30, współczynnik ryzyka: 0,11, p<0,05). Nie stwierdzono różnicy w zakresie częstości nawrotów na rok między pacjentami z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego a pacjentami z wtórnie postępującą postacią stwardnienia rozsianego z nawrotami. W żadnej z podgrup nie było możliwe wykazanie wpływu na postęp niepełnosprawności.

Pacjenci z wtórnie postępującą postacią stwardnienia rozsianego byli wykluczeni z badania CLARITY. Jednak analiza post-hoc mieszanej kohorty obejmującej pacjentów z badań CLARITY i ONWARD, zdefiniowanej punktacją początkową w skali EDSS ≥3,5 jako parametr zastępczy dla wtórnie postępującej postaci stwardnienia rozsianego, wykazała podobne zmniejszenie częstości nawrotów na rok w porównaniu z pacjentami z punktacją w skali EDSS poniżej 3.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego MAVENCLAD we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w stwardnieniu rozsianym (dzieci i młodzież, patrz punkt 4.2).

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Kladrybina jest prolekiem, który musi być fosforylowany wewnątrz komórki, aby osiągnąć aktywność biologiczną. Farmakokinetykę kladrybiny badano po podaniu doustnym i dożylnym pacjentom ze stwardnieniem rozsianym i pacjentom z nowotworami złośliwymi, oraz w układach in vitro.

Wchłanianie

Po podaniu doustnym kladrybina jest szybko wchłaniana. Po podawaniu 10 mg kladrybiny uzyskano średnie C_max w zakresie 22-29 ng/ml i odpowiednio średnie AUC w zakresie 80-101 ng x h/ml (średnie arytmetyczne z różnych badań).

Po doustnym podaniu kladrybiny na czczo mediana T_max wynosiła 0,5 h (zakres 0,5-1,5 h). Po podaniu z posiłkiem o dużej zawartości tłuszczów wchłanianie kladrybiny było opóźnione (mediana T_max 1,5 h, zakres 1-3 h) i C_max było zmniejszone o 29% (na podstawie średniej geometrycznej), podczas gdy AUC pozostało niezmienione. Dostępność biologiczna 10 mg kladrybiny stosowanej doustnie wynosiła około 40%.

Dystrybucja

Objętość dystrybucji jest duża, co wskazuje na rozległą dystrybucję tkankową i wychwyt wewnątrzkomórkowy. Badania wykazały średnią objętość dystrybucji kladrybiny w zakresie 480-490 l. Wiązanie kladrybiny przez białka osocza wynosi 20% i jest niezależne od stężenia w osoczu.

Dystrybucja kladrybiny przez błony biologiczne jest ułatwiona przez różne białka transportowe, w tym ENT1, CNT3 i BCRP.

Badania in vitro wskazują, że wypływ kladrybiny jest tylko minimalnie związany z P-gp. Nie oczekuje się klinicznie istotnych interakcji z inhibitorami P-gp. Nie badano formalnie potencjalnego wpływu indukcji P-gp na dostępność biologiczną kladrybiny.
Badania in vitro wykazały nieznaczny mediowany przez transportery wychwyt kladrybiny do ludzkich hepatocytów.

Kladrybina posiada właściwości przenikania przez barierę krew-mózg. Małe badanie u pacjentów chorych na nowotwór złośliwy wykazało współczynnik podziału pomiędzy płyn mózgowo-rdzeniowy a osocze wynoszący około 0,25.

Kladrybina i (lub) jej fosforylowane metabolity są w znacznym stopniu gromadzone i utrzymywane w ludzkich limfocytach. In vitro stosunek kumulacji wewnątrz- do zewnątrzkomórkowej wynosił około 30 do 40 już po 1 godzinie po ekspozycji na kladrybinę.

Metabolizm

Metabolizm kladrybiny badano u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym po podaniu jednej tabletki 10 mg i jednej dawki dożylnej 3 mg. Zarówno po podaniu doustnym, jak i dożylnym, związek macierzysty kladrybina był głównym składnikiem obecnym w osoczu i w moczu. Metabolit 2-chloroadenina był metabolitem o drugorzędnym znaczeniu zarówno w osoczu, jak i w moczu, np. stanowiącym tylko ≤3% ekspozycji na lek macierzysty w osoczu po podaniu doustnym. W osoczu i w moczu znaleziono tylko ilości śladowe innych metabolitów.

W układach wątrobowych in vitro obserwowano nieznaczny metabolizm kladrybiny (co najmniej 90% niezmienionej kladrybiny).

Kladrybina nie jest istotnym substratem enzymów cytochromu P450 i nie wykazuje istotnego potencjału działania jako inhibitor enzymów CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 i CYP3A4. Nie przewiduje się, aby inhibicja tych enzymów lub polimorfizm genetyczny (np. CYP2D6, CYP2C9 lub CYP2C19) prowadziły do klinicznie istotnego wpływu na farmokokinetykę kladrybiny lub ekspozycję na kladrybinę. Kladrybina nie ma istotnego klinicznie działania indukującego na enzymy CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4.

Po dostaniu się do komórek docelowych kladrybina ulega fosforylacji do monofosforanu kladrybiny (Cd-AMP) przez DCK (i również przez kinazę deoksyguanozyny w mitochondriach). Cd-AMP ulega następnie fosforylacji do difosforanu kladrybiny (Cd-ADP) i trifosforanu kladrybiny (Cd-ATP).Defosforylacja i deaktywacja Cd-AMP jest katalizowana przez cytoplazmatyczną 5´-NTazę.
W badaniu farmakokinetyki wewnątrzkomórkowej Cd-AMP i Cd-ATP u pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową stężenie Cd-ATP wynosił w przybliżeniu połowę stężenia Cd-AMP.

Wewnątrzkomórkowy okres półtrwania Cd-AMP wynosił 15 h. Wewnątrzkomórkowy okres półtrwania Cd-ATP wynosił 10 godzin.

Eliminacja

W oparciu o dane farmakokinetyczne populacji zebrane z różnych badań mediany eliminacji wynosiły 22,2 l/h dla klirensu nerkowego i 23,4 l/h dla klirensu pozanerkowego. Klirens nerkowy przewyższa szybkość przesączania kłębuszkowego, co wskazuje na aktywne wydzielanie kladrybiny przez kanaliki nerkowe.

Pozanerkowa eliminacja kladrybiny (około 50%) składa się z nieznacznego metabolizmu wątrobowego i rozległej wewnątrzkomórkowej dystrybucji i zatrzymywania aktywnej pochodnej kladrybiny (Cd-ATP) w docelowym kompartmencie wewnątrzkomórkowym (tzn. limfocytach), a następnie eliminacji wewnątrzkomórkowego Cd-ATP zgodnie z cyklem życiowym i drogami
eliminacji tych komórek.

Szacowany końcowy okres półtrwania dla typowego pacjenta z populacyjnej analizy farmakokinetycznej wynosi około 1 dnia. Nie prowadzi to jednak do kumulacji leku po dawkowaniu raz na dobę, ponieważ taki okres półtrwania stanowi tylko małą część AUC.

Zależność od dawki i czasu

Po podaniu doustnym kladrybiny w zakresie dawek 3-20 mg C_max i AUC zwiększają się w sposób liniowo proporcjonalny do dawki, wskazując, że na wchłanianie nie mają wpływu procesy ograniczone szybkością lub pojemnością aż do dawki doustnej 20 mg.

Nie obserwowano kumulacji stężeń kladrybiny w osoczu po podaniu wielokrotnym. Nie było oznak zmiany pierwotnej farmakokinetyki kladrybiny w sposób zależny od czasu po podaniu wielokrotnym.

Specjalne grupy pacjentów

Nie przeprowadzono badań oceniających farmakokinetykę kladrybiny u pacjentów w podeszłym wieku ani u dzieci i młodzieży ze stwardnieniem rozsianym, ani też u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby.

Populacyjna analiza kinetyczna nie wykazała żadnego wpływu wieku (zakres 18-65 lat) ani płci na farmakokinetykę kladrybiny.

Zaburzenia czynności nerek

Wykazano, że klirens nerkowy kladrybiny zależy od klirensu kreatyniny. W oparciu o populacyjną analizę farmakokinetyczną, obejmującą pacjentów z prawidłową czynnością nerek i z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek, szacuje się, że całkowity klirens u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (CL_CR = 60 ml/min) zmniejszy się umiarkowanie, prowadząc do zwiększenia ekspozycji o 25%.

Zaburzenia czynności wątroby

Rola czynności wątroby w eliminacji kladrybiny jest uznawana za nieznaczną.

Interakcje farmakokinetyczne

Badanie dotyczące interakcji u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym wykazało, że dostępność biologiczna 10 mg kladrybiny doustnej nie była zmieniona w przypadku jednoczesnego podawania z pantoprazolem.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Niekliniczna ocena bezpieczeństwa farmakologicznego i toksykologicznego kladrybiny na modelach zwierzęcych odpowiednich dla oceny bezpieczeństwa stosowania kladrybiny nie przyniosła istotnych danych innych niż te przewidywane zgodnie z mechanizmem farmakologicznym kladrybiny. Głównymi narządami docelowymi zidentyfikowanymi w badaniach toksykologii po podaniu wielokrotnym drogami pozajelitowymi (dożylnie lub podskórnie) do 1 roku u myszy i małp były układy limfatyczny i krwiotwórczy. Innymi narządami docelowymi po dłuższym podawaniu (14 cykli) kladrybiny małpom drogą podskórną były nerki (kariomegalia nabłonka kanalików nerkowych), nadnercza (atrofia kory i zmniejszenie wakuolizacji), układ pokarmowy (atrofia błony śluzowej) i jądra. Wpływ na nerki obserwowano również u myszy.

Mutagenność

Kladrybina jest włączana do łańcuchów DNA oraz hamuje syntezę i naprawę DNA. Kladrybina nie indukowała mutacji genów u bakterii ani w komórkach ssaków, ale miała działanie klastogenne powodując uszkodzenie chromosomów w komórkach ssaków in vitro w stężeniu 17-krotnie większym niż oczekiwane klinicznie C_max. Klastogenność in vivo u myszy wykryto przy 10 mg/kg, co było najmniejszą badaną dawką.

Rakotwórczość

Potencjał rakotwórczy kladrybiny oceniano w długoterminowym 22-miesięcznym badaniu z podawaniem podskórnym u myszy i krótkoterminowym 26-tygodniowym badaniu z podawaniem drogą doustną u myszy transgenicznych.

• W długoterminowym badaniu rakotwórczości u myszy, największa zastosowana dawka wynosiła 10 mg/kg, której genotoksyczność potwierdzono testem mikrojądrowym u myszy (równowartość około 16-krotności oczekiwanej ludzkiej ekspozycji w oparciu o AUC u pacjentów przyjmujących maksymalną dawkę dobową 20 mg kladrybiny). U myszy nie obserwowano większej częstości występowania zaburzeń limfoproliferacyjnych ani innych rodzajów nowotworów (z wyjątkiem nowotworów gruczołu Hardera, głównie gruczolaków). Nowotwory gruczołów Hardera nie są uznawane za istotne klinicznie, ponieważ u ludzi nie występują porównywalne struktury anatomiczne.
• W krótkoterminowym badaniu rakotwórczości u myszy Tg rasH2 po zastosowaniu każdej dawki do 30 mg/kg na dobę (równowartość około 25-krotności oczekiwanej ludzkiej ekspozycji w oparciu o AUC u pacjentów przyjmujących maksymalną dawkę dobową 20 mg kladrybiny) nie obserwowano związanego z kladrybiną zwiększenia częstości występowania zaburzeń limfoproliferacyjnych ani innych rodzajów nowotworów.

Kladrybinę badano również w trwającym 1 rok badaniu na małpach z podaniem podskórnym. W badaniu nie obserwowano zwiększonej częstości występowania zaburzeń limfoproliferacyjnych ani żadnych przypadków nowotworów.

Chociaż kladrybina może mieć potencjał genotoksyczny, długoterminowe dane uzyskane w badaniach na myszach i małpach nie potwierdzają istotnego wzrostu ryzyka rakotwórczości u ludzi.

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Podczas gdy nie wykazano wpływu na płodność samic, funkcje rozrodcze lub stan ogólny potomstwa, wykazano, że kladrybina ma działanie letalne na zarodek po podaniu ciężarnym myszom i działanie teratogenne u myszy (również po podawaniu tylko samcom) i królików. Obserwowane działanie letalne na zarodek i teratogenne jest zgodne z mechanizmem farmakologicznym kladrybiny. W badaniu płodności samców myszy obserwowano zniekształcone płody z agenezją części przydatków dystalnie kości ramiennej i (lub) kości udowej. Częstość występowania zniekształconych płodów myszy w tym badaniu była w tym samym zakresie co samoistne występowanie amelii i fokomelii w tym szczepie myszy. Jednak uwzględniając genotoksyczność kladrybiny, nie można wykluczyć działania ze strony męskiego układu rozrodczego, związanego z możliwością zmian genetycznych różnicujących plemników.

Kladrybina nie wpływała na płodność samców myszy, jednak obserwowanym wpływem na jądra była zmniejszona masa jąder i zwiększona liczba nieruchomych plemników. Zwyrodnienie jąder i odwracalne zmniejszenie liczby plemników o szybkiej ruchliwości postępowej obserwowano również u małp. Histologicznie zwyrodnienie jąder obserwowano tylko u jednego samca małpy w 1-rocznym badaniu toksyczności podskórnej.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Hydroksypropylobetadeks (2-hydroksypropylo-β-cyklodekstryna)
Sorbitol
Magnezu stearynian

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

4 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister z orientowanego poliamidu (OPA)/aluminium (Al)/polichlorku winylu (PVC) – aluminium (Al), zamknięty w tekturowym zasobniku i przymocowany w pudełku zewnętrznym zabezpieczającym przed dostępem dzieci.
Opakowania po 1, 4, 5, 6, 7 lub 8 tabletek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY PO DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Merck Europe B.V.
Gustav Mahlerplein 102
1082 MA Amsterdam
Holandia

8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/17/1212/001
EU/1/17/1212/002
EU/1/17/1212/003
EU/1/17/1212/004
EU/1/17/1212/005
EU/1/17/1212/006

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 25 kwietnia 2022 r.
Data ostatniego przedłużenia pozwolenia:

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.