REBIF

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Rebif 44 mikrogramy, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda ampułko-strzykawka (0,5 ml) zawiera 44 mikrogramy (12 mln j.m.*) interferonu beta-1a**.

* milion jednostek międzynarodowych, mierzony biologiczną metodą efektu cytopatycznego (CPE) wobec własnego standardu wytwórcy interferonu beta-1a, kalibrowanego wobec aktualnego międzynarodowego standardu NIH (GB-23-902-531).
** wytwarzany metodą rekombinacji DNA w komórkach jajnika chomika chińskiego (ang. Chinese hamster ovary Cells – CHO-K1).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Zawiera 2,5 mg alkoholu benzylowego na dawkę 0,5 ml.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce.
Roztwór przejrzysty do opalizującego o pH 3,5 do 4,5 i osmolarności 250 do 450 mOsm/l.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Produkt Rebif jest wskazany w leczeniu:

• pacjentów z pojedynczym epizodem demielinizacji z czynnym procesem zapalnym, jeśli wykluczono inne rozpoznania i jeśli u pacjentów występuje duże ryzyko rozwoju pewnego klinicznie stwardnienia rozsianego (patrz punkt 5.1);
• pacjentów z postacią stwardnienia rozsianego przebiegającą z rzutami. W badaniach klinicznych oznacza to wystąpienie przynajmniej dwóch lub większej liczby rzutów w ciągu ostatnich dwóch lat (patrz punkt 5.1).

Nie udowodniono skuteczności u pacjentów z wtórnie postępującą postacią stwardnienia rozsianego przebiegającą bez rzutów (patrz punkt 5.1).

4.2 Dawkowanie i sposób podania

4.3 Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na naturalny lub rekombinowany interferon beta lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
• Aktualne ciężkie zaburzenia depresyjne i (lub) myśli samobójcze (patrz punkt 4.4 i 4.8).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Identyfikowalność

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Ogólne zalecenia

Pacjentów należy poinformować o najczęstszych działaniach niepożądanych, związanych z podawaniem interferonu beta, włącznie z objawami zespołu grypopodobnego (patrz punkt 4.8). Objawy te są zwykle najsilniej wyrażone na początku leczenia, jednakże częstość ich występowania i intensywność zmniejsza się w dalszym toku leczenia.

Mikroangiopatia zakrzepowa (ang. thrombotic microangiopathy, TMA)

Podczas leczenia interferonem beta zgłaszano przypadki TMA (w tym przypadki śmiertelne), występującej pod postacią zakrzepowej plamicy małopłytkowej (TTP) lub hemolitycznego zespołu mocznicowego (HUS). Zdarzenia zgłaszano w różnych okresach leczenia i mogą one występować po kilku tygodniach, a nawet kilku latach, od rozpoczęcia leczenia interferonem beta. Wczesne objawy kliniczne obejmują trombocytopenię, nowo rozpoznane nadciśnienie, gorączkę, objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego (np. splątanie i niedowład) i zaburzenie czynności nerek. Do wyników badań laboratoryjnych wskazujących na TMA należą: zmniejszona liczba płytek, podwyższone stężenie dehydrogenazy mleczanowej (LDH) w surowicy wskutek hemolizy oraz obecność schistocytów (fragmentów erytrocytów) w rozmazie krwi. Dlatego w razie stwierdzenia klinicznych objawów TMA zaleca się wykonanie dodatkowych badań poziomu płytek, LDH
w surowicy, rozmazu krwi i czynności nerek. W razie rozpoznania TMA, konieczne jest bezzwłoczne wdrożenie leczenia (w tym rozważenie wymiany osocza) i zalecane jest natychmiastowe odstawienie produktu Rebif.

Depresja i myśli samobójcze

Należy zachować ostrożność w przypadku przepisywania produktu Rebif pacjentom cierpiącym na zaburzenia depresyjne w przeszłości lub obecnie, szczególnie tym, którzy mieli myśli samobójcze (patrz punkt 4.3). Wiadomo, że depresja i myśli samobójcze częściej występują w populacji osób ze stwardnieniem rozsianym oraz w związku ze stosowaniem interferonów. Pacjentów leczonych produktem Rebif należy poinformować, aby natychmiast zgłaszali wszelkie objawy depresji i (lub) myśli samobójcze lekarzowi prowadzącemu. Pacjenci wykazujący depresję powinni być ściśle monitorowani podczas terapii produktem Rebif i odpowiednio leczeni. Należy również rozważyć przerwanie leczenia produktem Rebif (patrz punkt 4.3 i punkt 4.8).

Zaburzenia drgawkowe

Należy zachować ostrożność w przypadku przepisywania produktu Rebif pacjentom z napadami drgawkowymi występującymi w przeszłości, oraz pacjentom z padaczką, u których w wywiadzie napady padaczkowe były niewystarczająco kontrolowane przez leczenie (patrz punkt 4.5 i 4.8).

Choroba serca

Pacjenci z chorobą serca, taką jak dławica piersiowa, zastoinowa niewydolność serca lub arytmia, powinni być ściśle monitorowani w celu wykrycia pogorszenia ich stanu klinicznego podczas rozpoczynania leczenia interferonem beta-1a. Objawy zespołu grypopodobnego, związane z leczeniem interferonem beta-1a, mogą okazać się obciążające dla pacjentów z chorobami serca.

Martwica w miejscu wstrzyknięcia

U pacjentów stosujących Rebif opisywano martwicę w miejscu wstrzyknięcia (patrz punkt 4.8).
W celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia martwicy w miejscu wstrzyknięcia, pacjentów należy poinformować o konieczności:

• stosowania aseptycznej techniki wstrzyknięcia,
• zmiany miejsca wstrzyknięcia przy każdej dawce.

Należy okresowo sprawdzać, w jaki sposób pacjent podaje sobie lek, zwłaszcza gdy występowały
reakcje w miejscu wstrzyknięcia.

Jeżeli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek uszkodzenia skóry, którym może towarzyszyć obrzęk lub sączenie się płynu z miejsca wstrzyknięcia, należy skonsultować się z lekarzem przed podaniem kolejnej dawki produktu Rebif. W razie wystąpienia rozległych uszkodzeń skóry, należy przerwać leczenie produktem Rebif aż do momentu wygojenia skóry. Pacjenci z pojedynczymi zmianami mogą kontynuować leczenie pod warunkiem, że martwica nie jest zbyt rozległa.

Zaburzenia czynności wątroby

W badaniach klinicznych z produktem Rebif często obserwowano bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (w szczególności AlAT), a u 1-3% pacjentów aktywność aminotransferazy wątrobowej zwiększyła się nawet ponad 5-ciokrotnie w stosunku do górnej granicy normy (GGN). Aktywność AlAT w surowicy należy oznaczyć przed rozpoczęciem terapii, po 1, 3 i 6 miesiącach leczenia, a następnie, jeżeli nie występują żadne objawy kliniczne, badania powinny być okresowo powtarzane. Jeżeli aktywność AlAT zwiększy się ponad 5-ciokrotnie w stosunku do górnej granicy normy, należy zmniejszyć dawkę produktu Rebif, a następnie, po unormowaniu aktywności AlAT, stopniowo zwiększać dawkę. U pacjentów z poważnymi chorobami wątroby w wywiadzie, z klinicznymi objawami czynnej choroby wątroby, uzależnionych od alkoholu lub ze zwiększoną aktywnością AlAT (>2,5 x GGN), należy zachować szczególną ostrożność na początku leczenia produktem Rebif. Leczenie produktem Rebif należy przerwać, jeżeli pojawi się żółtaczka lub inne kliniczne objawy zaburzenia czynności wątroby.

Rebif, podobnie jak inne interferony beta, może spowodować ciężkie uszkodzenie wątroby, w tym ostrą niewydolność wątroby (patrz punkt 4.8). Większość przypadków ciężkiego uszkodzenia wątroby odnotowano w pierwszych sześciu miesiącach leczenia. Mechanizm tej rzadko występującej objawowej dysfunkcji wątroby nie jest znany. Nie zidentyfikowano również żadnych specyficznych czynników ryzyka.

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Zespół nerczycowy

Podczas leczenia produktami zawierającymi interferon beta zgłaszano przypadki zespołu nerczycowego wywołanego przez różne rodzaje nefropatii, w tym ogniskowe segmentalne stwardnienie kłębuszków nerkowych z zapadnięciem pętli włośniczkowych (ang. collapsing FSGS), zmianę minimalną (ang. MCD), błoniasto-rozplemowe kłębuszkowe zapalenie nerek (ang. MPGN) i mezangialne kłębuszkowe zapalenie nerek (ang. MGN). Zdarzenia te zgłaszano w różnych okresach w trakcie leczenia i mogą one występować po kilku latach stosowania interferonu beta. Zaleca się okresowe monitorowanie wczesnych objawów podmiotowych lub przedmiotowych, takich jak obrzęki, białkomocz czy zaburzona czynność nerek, zwłaszcza u pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia choroby nerek. Konieczne jest szybkie podjęcie leczenia zespołu nerczycowego
i rozważenie przerwania leczenia produktem Rebif.

Zmiany wyników badań laboratoryjnych

Ze stosowaniem interferonów związane są zmiany wyników badań laboratoryjnych. Całkowita częstość występowania takich zmian jest nieco wyższa podczas leczenia produktem Rebif 44 niż podczas leczenia produktem Rebif 22 mikrogramy. Dlatego oprócz badań zazwyczaj wymaganych do monitorowania pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, podczas leczenia produktem Rebif zaleca się dodatkowo wykonywanie testów czynnościowych wątroby, określanie liczby leukocytów wraz z rozmazem i oznaczanie liczby płytek krwi po 1, 3 i 6 miesiącach leczenia, a następnie, jeżeli nie występują żadne objawy kliniczne, okresowe powtarzanie badań. Powinny być one przeprowadzane częściej, gdy rozpoczyna się leczenie produktem Rebif 44 mikrogramy.

Zaburzenia czynności tarczycy

U pacjentów stosujących produkt Rebif mogą wystąpić nowe lub nasilić się istniejące zaburzenia czynności tarczycy. Zaleca się wykonanie podstawowych testów czynnościowych tarczycy
w początkowej fazie leczenia i, jeśli badania te wykażą nieprawidłowość, powtarzanie ich co 6-12 miesięcy. Jeżeli badanie początkowe nie wskazuje na nieprawidłowości czynności tarczycy, dalsze rutynowe badania nie są konieczne. Należy je jednak wykonać w przypadku wystąpienia objawów sugerujących dysfunkcję tego narządu (patrz punkt 4.8).

Ciężka niewydolność nerek lub wątroby i ciężkie zahamowanie czynności szpiku kostnego

Należy zachować ostrożność i rozważyć ścisłe monitorowanie podczas podawania interferonu beta-1a pacjentom z ciężką niewydolnością nerek i wątroby oraz pacjentom z ciężkim zahamowaniem czynności szpiku kostnego.

Przeciwciała neutralizujące

W surowicy mogą powstawać przeciwciała neutralizujące, skierowane przeciw interferonowi beta-1a. Częstość występowania tych przeciwciał jak dotąd nie jest dokładnie poznana. Z danych klinicznych wynika, że po 24-48 miesiącach leczenia produktem Rebif 44 mikrogramy, u około 13% do 14% pacjentów powstają przeciwciała przeciw interferonowi beta-1a, których poziom w surowicy się utrzymuje. Jak wykazano, obecność przeciwciał osłabia odpowiedź farmakodynamiczną na interferon beta-1a (beta-2 mikroglobulina i neopteryna). Chociaż kliniczne znaczenie indukcji powstawania przeciwciał nie zostało w pełni wyjaśnione, powstawanie przeciwciał neutralizujących związane jest ze zmniejszoną skutecznością w odniesieniu do objawów klinicznych i zmian w MRI (rezonansie magnetycznym). Jeśli pacjent słabo odpowiada na leczenie produktem Rebif, a stwierdza się obecność przeciwciał neutralizujących, lekarz prowadzący powinien rozważyć stosunek korzyści do ryzyka kontynuowania leczenia produktem Rebif.

Stosowanie różnych testów w celu wykrycia przeciwciał w surowicy i różniące się definicje dodatnich wyników badań na przeciwciała, powodują ograniczenie możliwości porównywania antygenowości pomiędzy różnymi produktami.

Inne postacie stwardnienia rozsianego

Dostępne są nieliczne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u niechodzących pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Produkt Rebif nie był badany u pacjentów z pierwotnie postępującą postacią stwardnienia rozsianego i nie należy go stosować w tej grupie chorych.

Substancje pomocnicze

Zawartość sodu

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

Alkohol benzylowy

Produkt leczniczy zawiera alkohol benzylowy. Alkohol benzylowy może powodować reakcje alergiczne.

Pacjenci w wieku poniżej 3 lat powinni być monitorowani pod kątem objawów ze strony układu oddechowego.

Należy poinformować kobiety w ciąży lub karmiące piersią o możliwym ryzyku związanym z obecnością substancji pomocniczej - alkoholu benzylowego, który z czasem może się kumulować i powodować kwasicę metaboliczną. Produkt leczniczy należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby ze względu na możliwe ryzyko związane z substancją pomocniczą - alkoholem benzylowym, który z czasem może się kumulować i powodować kwasicę metaboliczną.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji interferonu beta-1a z innymi lekami u ludzi.

Opisywano, że interferony zmniejszają aktywność enzymów zależnych od wątrobowego cytochromu P450 u ludzi i zwierząt. Należy zachować ostrożność w przypadku podawania produktu Rebif w skojarzeniu z lekami, które mają mały indeks terapeutyczny i których klirens jest przede wszystkim zależny od aktywności układu cytochromu P450 w wątrobie, jak np. leki przeciwpadaczkowe i niektóre grupy leków przeciwdepresyjnych.

Nie prowadzono badań dotyczących interakcji produktu Rebif z kortykosteroidami lub adrenokortykotropiną (ACTH). Badania kliniczne wskazują, że pacjenci ze stwardnieniem rozsianym mogą otrzymywać produkt Rebif i kortykosteroidy lub ACTH podczas rzutów choroby.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Dane pochodzące z dużej liczby rejestrów (ponad 1000 kobiet w ciąży) i doświadczenia po wprowadzeniu produktu do obrotu wykazują brak zwiększonego ryzyka wystąpienia poważnych wad wrodzonych po ekspozycji na interferon-beta przed zapłodnieniem lub w pierwszym trymestrze ciąży. Czas trwania ekspozycji w pierwszym trymestrze ciąży jest jednak niepewny, ponieważ dane zbierano, gdy stosowanie interferonu beta było w ciąży przeciwwskazane i leczenie prawdopodobnie przerwano, gdy wykryto i (lub) potwierdzono ciążę. Doświadczenie z ekspozycją w drugim i trzecim trymestrze jest bardzo ograniczone.

Dane z badań na zwierzętach (patrz punkt 5.3) wskazują na możliwość zwiększonego ryzyka samoistnego poronienia. Na podstawie obecnie dostępnych danych nie można odpowiednio ocenić ryzyka samoistnych poronień u kobiet w ciąży po ekspozycji na interferon beta, ale dane te nie sugerują jak dotąd zwiększonego zagrożenia.

Jeśli jest to uzasadnione klinicznie, można rozważyć stosowanie produktu Rebif w okresie ciąży.

Karmienie piersią

Ograniczone informacje dotyczące przenikania interferonu beta-1a do mleka ludzkiego, w połączeniu z właściwościami chemicznymi/fizjologicznymi interferonu beta sugerują, że ilości interferonu beta-1a przenikającego do mleka ludzkiego są znikome. Nie należy się spodziewać szkodliwych skutków działania na organizm noworodka/dziecka karmionego piersią.

Produkt Rebif można stosować w okresie karmienia piersią.

Płodność

Nie badano wpływu produktu Rebif na płodność.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Działania niepożądane ze strony ośrodkowego układu nerwowego związane ze stosowaniem interferonu beta (np. zawroty głowy) mogą wywierać wpływ na zdolność pacjenta do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi związanymi z terapią produktem Rebif są objawy grypopodobne. Objawy te są zwykle najsilniej wyrażone na początku terapii, a częstość występowania tych objawów zmniejsza się w trakcie leczenia.
W pierwszych 6-ciu miesiącach terapii u około 70% pacjentów przyjmujących produkt Rebif występuje typowy dla terapii interferonem zespół objawów grypopodobnych. U około 30% pacjentów występują też reakcje w miejscu wstrzyknięcia, przeważnie w postaci łagodnego odczynu zapalnego lub rumienia. Często badania laboratoryjne wykazują również bezobjawowe zaburzenia czynności wątroby i zmniejszenie liczby leukocytów.

Większość działań niepożądanych zaobserwowanych podczas terapii interferonem beta-1a jest zwykle łagodna, przemijająca i ustępuje po zmniejszeniu dawki leku. W przypadku ciężkich lub długo utrzymujących się objawów niepożądanych, po uzgodnieniu z lekarzem można okresowo zmniejszyć dawkę produktu Rebif lub przerwać leczenie.

Podsumowanie działań niepożądanych

Przedstawione działania niepożądane rozpoznano podczas badań klinicznych, a także zgłoszono po wprowadzeniu produktu do obrotu (gwiazdka [*] wskazuje działania niepożądane zidentyfikowane podczas nadzoru po wprowadzeniu do obrotu). Częstości występowania zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo często:          neutropenia, limfopenia, leukopenia, małopłytkowość, niedokrwistość.
Rzadko:                    mikroangiopatia zakrzepowa, w tym zakrzepowa plamica małopłytkowa i zespół hemolityczno-mocznicowy* (dotyczy klasy produktów zawierających interferon beta; patrz punkt 4.4), pancytopenia*.

Zaburzenia endokrynologiczne
Niezbyt często:         zaburzenia czynności tarczycy, najczęściej objawiające się nadczynnością lub niedoczynnością tarczycy.

Zaburzenia układu immunologicznego
Rzadko:                     reakcje anafilaktyczne*.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Bardzo często:          bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferaz.
Często:                      znaczne zwiększenie aktywności aminotransferaz.
Niezbyt często:          zapalenie wątroby z żółtaczką lub bez żółtaczki*.
Rzadko:                     niewydolność wątroby* (patrz punkt 4.4), autoimmunologiczne zapalenie wątroby*.

Zaburzenia psychiczne
Często:                      depresja, bezsenność.
Rzadko:                     próby samobójcze*.

Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często:          ból głowy.
Niezbyt często:          drgawki*.
Częstość nieznana:   przejściowe objawy neurologiczne (tzn. zmniejszenie czucia, skurcze mięśni, parestezje, zaburzenia chodu, sztywność mięśni i stawów) mogące naśladować zaostrzenia objawów stwardnienia rozsianego*.

Zaburzenia oka
Niezbyt często:           zaburzenia naczyniowe siatkówki (np. retinopatia, wysięki o wyglądzie kłębka waty w siatkówce, niedrożność tętnicy lub żyły siatkówki)*.

Zaburzenia naczyniowe
Niezbyt często:           incydenty zakrzepowo-zatorowe*.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Niezbyt często:          duszność*.
Częstość nieznana:   tętnicze nadciśnienie płucne* (oznaczenie grupy produktów zawierających interferon, patrz punkt „Tętnicze nadciśnienie płucne”).

Zaburzenia żołądka i jelit
Często:                      biegunka, wymioty, nudności.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Często:                      świąd, wysypka, wysypka rumieniowa, wysypka grudkowo-plamkowa, łysienie*.
Niezbyt często:          pokrzywka*.
Rzadko:                     obrzęk Quinckego (obrzęk naczynioruchowy)*, rumień wielopostaciowy*, reakcje skórne podobne do objawów rumienia wielopostaciowego*, zespół Stevensa-Johnsona*.

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Często:                      ból mięśni, ból stawów.
Rzadko:                     toczeń rumieniowaty indukowany lekami*.

Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Rzadko:                     zespół nerczycowy*, stwardnienie kłębuszków nerkowych* (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często:          stany zapalne w miejscu wstrzyknięcia, reakcje w miejscu wstrzyknięcia, objawy grypopodobne.
Często:                      ból w miejscu wstrzyknięcia, zmęczenie, dreszcze, gorączka.
Niezbyt często:          martwica w miejscu wstrzyknięcia, naciek w miejscu wstrzyknięcia, ropień w miejscu wstrzyknięcia, zakażenia w miejscu wstrzyknięcia*, zwiększona potliwość*.
Rzadko:                     zapalenie tkanki łącznej w miejscu wstrzyknięcia*.
Częstość nieznana:   zapalenie tkanki podskórnej (występowało w miejscu wstrzyknięcia).

Dzieci i młodzież

Nie prowadzono żadnych formalnych badań klinicznych ani farmakokinetycznych u dzieci i młodzieży. Nieliczne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania wskazują, że bezpieczeństwo
stosowania produktu Rebif 22 mikrogramy lub 44 mikrogramy trzy razy w tygodniu u dzieci i młodzieży (od 2 do 17 lat) jest podobne, jak u osób dorosłych.

Działania typowe dla klasy leków

Przyjmowanie interferonów jest związane z występowaniem jadłowstrętu, zawrotów głowy, lęku, zaburzeń rytmu, rozszerzenia naczyń i kołatania serca, obfitego krwawienia miesiączkowego i krwotoków z dróg rodnych.
Podczas leczenia interferonem beta może wystąpić zwiększona produkcja autoprzeciwciał.

Tętnicze nadciśnienie płucne

W związku ze stosowaniem produktów zawierających interferon beta zgłaszano przypadki tętniczego nadciśnienia płucnego (ang. pulmonary arterial hypertension, PAH). Zdarzenia zgłaszano w różnych momentach leczenia, w tym kilka lat po rozpoczęciu leczenia interferonem beta.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9 Przedawkowanie

W razie przedawkowania, pacjentów należy hospitalizować w celu przeprowadzenia obserwacji oraz należy wdrożyć odpowiednie leczenie podtrzymujące.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie
U zdrowych ochotników, po podaniu dożylnym stężenie interferonu beta-1a wykazuje ostry, wielowykładniczy spadek, a stężenia w surowicy są proporcjonalne do jego dawki. Po podaniu podskórnym i domięśniowym produktu Rebif ekspozycja na interferon beta jest równoważna.

Dystrybucja
Po wielokrotnych wstrzyknięciach podskórnych produktu Rebif w dawkach 22 i 44 mikrogramów, maksymalne stężenie obserwowano zazwyczaj po 8 godzinach, ale było to bardzo zmienne.

Eliminacja
Po wielokrotnym podawaniu podskórnym zdrowym ochotnikom, główne parametry farmakokinetyczne (AUC_tau i C_max) zwiększały się proporcjonalnie do zwiększenia dawki od
22 mikrogramów do 44 mikrogramów. Szacowany pozorny okres półtrwania wynosi 50-60 godzin, co jest zgodne z akumulacją obserwowaną po wielokrotnym dawkowaniu.

Metabolizm
Interferon beta-1a jest głównie metabolizowany i wydalany przez wątrobę i nerki.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym i genotoksyczności, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Nie badano wpływu produktu Rebif na powstawanie nowotworów.

Badania wykonane na małpach nie wykazały toksycznego wpływu na zarodek i płód. W badaniach na zwierzętach po zastosowaniu innych alfa i beta-interferonów zgłaszano zwiększone ryzyko poronień. Nie ma dostępnych informacji dotyczących wpływu interferonu beta-1a na płodność samców.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Mannitol
Poloksamer 188
L-metionina
Alkohol benzylowy
Octan sodu
Kwas octowy do dostosowania pH
Wodorotlenek sodu do dostosowania pH
Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy

6.3 Okres ważności

18 miesięcy

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C-8°C), należy unikać przechowywania leku w pobliżu komory zamrażalnika. Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

Stosując lek ambulatoryjnie, pacjent może wyjąć Rebif z lodówki i przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25°C jednorazowo przez okres do 14 dni. Następnie Rebif należy umieścić w lodówce i zużyć przed upływem terminu ważności.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Strzykawka ze szkła typu I, o pojemności 1 ml wraz z igłą wykonaną ze stali nierdzewnej, zawierająca 0,5 ml roztworu.

Rebif 44 mikrogramy jest dostępny w opakowaniach zawierających 1, 3, 12 lub 36 strzykawek.
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

 

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce jest gotowy do użycia. Może być on również podawany za pomocą odpowiedniego autowstrzykiwacza.

Do jednorazowego użytku. Nie należy wstrzykiwać roztworu, jeśli nie jest on przejrzysty do opalizującego, gdy zawiera cząstki lub inne widoczne oznaki rozkładu.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY PO DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Merck Europe B.V.
Gustav Mahlerplein 102
1082 MA Amsterdam
Holandia

8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/98/063/004
EU/1/98/063/005
EU/1/98/063/006
EU/1/98/063/021

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 04 maja 1998
Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 04 maja 2008

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.