BETAFERON

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Betaferon 250 mikrogramów/ml, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Rekombinowany interferon beta-1b* 250 mikrogramów (8,0 milionów j.m.) w 1 ml przygotowanego roztworu.

Betaferon zawiera 300 mikrogramów (9,6 milionów j.m.) rekombinowanego interferonu beta-1b w 1 fiolce.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

wytwarzany techniką inżynierii genetycznej przez szczep Escherichia coli.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań.

Sterylny proszek barwy białej lub zbliżonej do białej.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Betaferon jest wskazany w leczeniu:

pacjentów z pojedynczym ogniskiem demielinizacji z czynnym procesem zapalnym, który jest wystarczająco zaostrzony i uzasadnia leczenie za pomocą dożylnego podania kortykosteroidów, jeśli wykluczono alternatywne rozpoznania i jeśli u pacjentów występuje duże ryzyko rozwoju jawnego klinicznie stwardnienia rozsianego (patrz punkt 5.1);
pacjentów z ustępująco-nawracającą postacią stwardnienia rozsianego, u których w ciągu ostatnich dwóch lat wystąpiły przynajmniej dwa rzuty choroby;
pacjentów z wtórnie postępującą postacią stwardnienia rozsianego w czynnym stadium choroby potwierdzonym rzutami.

4.2 Dawkowanie i sposób podania

Leczenie produktem Betaferon należy rozpocząć pod kontrolą lekarza mającego doświadczenie w leczeniu stwardnienia rozsianego.

Dawkowanie

Dorośli

Zalecana dawka produktu Betaferon to 250 mikrogramów (8,0 milionów j.m.), tj. 1 ml przygotowanego roztworu (patrz punkt 6.6), którą podaje się podskórnie co drugi dzień.

Dzieci i młodzież

Nie przeprowadzono formalnych badań klinicznych ani badań farmakokinetyki u dzieci i młodzieży. Jednakże ograniczone dane z literatury sugerują, że profil bezpieczeństwa młodzieży w wieku od 12 do 16 lat otrzymującej produkt Betaferon w dawce 8,0 milionów j.m. podskórnie co drugi dzień jest podobny do obserwowanego u dorosłych. Brak informacji na temat stosowania produktu Betaferon u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Z tego względu tej populacji nie należy podawać produktu Betaferon.

Na początku leczenia zaleca się zwykle stopniowe zwiększanie dawki.

Dawkowanie należy rozpocząć od podawania 62,5 mikrogramów (0,25 ml) podskórnie co drugi dzień, powoli zwiększając dawkę do 250 mikrogramów (1,0 ml) co drugi dzień (patrz Tabela A). Okres zwiększania dawki można odpowiednio dostosować w przypadku wystąpienia jakiegokolwiek istotnego działania niepożądanego. W celu uzyskania właściwej skuteczności należy osiągnąć dawkę 250 mikrogramów (1,0 ml) podawaną co drugi dzień.

W celu stopniowego ustalania dawki w okresie rozpoczynania leczenia dostępny jest zestaw czterech potrójnych opakowań. Zestaw taki wystarczy pacjentowi na 12 pierwszych iniekcji. Potrójne opakowania oznaczone są różnymi kolorami (patrz punkt 6.5).

Tabela A: Schemat zwiększania dawki*

Dzień leczenia	Dawka		Objętość
1., 3., 5.	62,5	mikrogramów	0,25	ml
7., 9., 11.	125	mikrogramów	0,5	ml
13., 15., 17.	187,5	mikrogramów	0,75	ml
19., 21., 23. i następne	250	mikrogramów	1,0	ml

*Okres zwiększania dawki można odpowiednio dostosować, jeśli wystąpi jakiekolwiek istotne działanie niepożądane.

Nie ustalono w pełni optymalnej dawki leku.

Dotychczas nie wiadomo, jak długo należy prowadzić leczenie. Dostępne są dane obserwacyjne uzyskane w kontrolowanych badaniach klinicznych obejmujących maksymalnie 5 lat leczenia pacjentów z ustępująco-nawracającą postacią stwardnienia rozsianego oraz obejmujących do 3 lat leczenia pacjentów z wtórnie postępującą postacią stwardnienia rozsianego. W przypadku postaci ustępująco-nawracającej wykazano skuteczność leczenia przez pierwsze 2 lata. Dane dostępne dla pozostałych 3 lat są zgodne z ustaloną skutecznością leczenia produktem Betaferon dla całego okresu. W grupie pacjentów z pojedynczym epizodem klinicznym sugerującym stwardnienie rozsiane progresja do jawnego klinicznie stwardnienia rozsianego była znamiennie opóźniona w okresie 5 lat.

Nie zaleca się leczenia pacjentów z ustępująco-nawracającą postacią stwardnienia rozsianego, u których w ciągu ostatnich 2 lat wystąpiły mniej niż 2 rzuty choroby lub pacjentów z wtórnie postępującą postacią stwardnienia rozsianego, u których w ciągu ostatnich 2 lat nie wystąpiło czynne stadium choroby.

Gdy pacjent nie reaguje na leczenie, np. w ciągu 6 miesięcy zwiększy się stopień niesprawności oceniany w Rozszerzonej Skali Niepełnosprawności (ang. Expanded Disability Status Scale, EDSS) lub mimo stosowania produktu Betaferon, pacjent będzie wymagał co najmniej 3 cykli leczenia ACTH lub kortykosteroidami w ciągu 1 roku, należy przerwać leczenie produktem Betaferon.

Sposób podawania

Do wstrzyknięcia podskórnego.

Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

4.3 Przeciwwskazania

Pacjenci ze stwierdzoną w wywiadzie nadwrażliwością na naturalny lub rekombinowany interferon beta, ludzką albuminę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Pacjenci z ciężką depresją i (lub) myślami samobójczymi (patrz punkty 4.4 i 4.8).
Pacjenci z niewyrównaną chorobą wątroby (patrz punkty 4.4, 4.5 i 4.8).

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Identyfikowalność

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.

Zaburzenia układu immunologicznego

Podawanie cytokin pacjentom z istniejącą wcześniej gammopatią monoklonalną związane było z rozwojem zespołu przeciekania włośniczkowego z objawami wstrząsopodobnymi i zgonem.

Zaburzenia żołądka i jelit

W czasie stosowania produktu Betaferon rzadko obserwowano zapalenie trzustki, często związane ze zwiększonym stężeniem trójglicerydów we krwi.

Zaburzenia układu nerwowego

Betaferon należy stosować ostrożnie u pacjentów, u których występowały lub występują obecnie zaburzenia depresyjne, szczególnie u tych, u których występowały wcześniej myśli samobójcze (patrz punkt 4.3). Wiadomo o częstszym występowaniu depresji i myśli samobójczych w grupie osób cierpiących na stwardnienie rozsiane i w powiązaniu ze stosowaniem interferonu. Pacjenci, którzy będą leczeni produktem Betaferon powinni zostać pouczeni, by natychmiast powiadomić lekarza przepisującego produkt o wystąpieniu jakichkolwiek objawów depresji i (lub) myśli samobójczych.

Pacjenci wykazujący zaburzenia depresyjne powinni być dokładnie obserwowani podczas leczenia produktem Betaferon i właściwie leczeni. Należy rozważyć konieczność odstawienia leku (patrz również punkty 4.3 i 4.8).

Betaferon należy stosować ostrożnie u pacjentów, u których występowały drgawki oraz u tych, którzy leczeni są lekami przeciwpadaczkowymi, szczególnie w padaczce opornej na leczenie (patrz punkty 4.5 i 4.8).

Produkt zawiera albuminę ludzką, co stwarza potencjalne ryzyko przeniesienia chorób wirusowych. Nie można wykluczyć ryzyka przeniesienia choroby Creutzfeldta-Jakoba (CJD).

Badania laboratoryjne

Zaleca się regularnie przeprowadzać testy czynności tarczycy u pacjentów z przebytymi zaburzeniami czynności tarczycy lub z aktualnych wskazań klinicznych.

Oprócz badań laboratoryjnych wymaganych standardowo do monitorowania pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, przed rozpoczęciem leczenia produktem Betaferon i regularnie w czasie trwania leczenia, a następnie okresowo po ustąpieniu objawów klinicznych, zaleca się wykonanie badania morfologii krwi z rozmazem krwinek białych i liczbą płytek oraz badań chemicznych krwi, obejmujących testy czynnościowe wątroby (np. AspAT, AlAT i Gamma-GT).

Pacjenci z niedokrwistością, trombocytopenią, leukopenią (izolowaną lub w różnych skojarzeniach) mogą wymagać bardziej intensywnego monitorowania morfologii krwi z rozmazem i liczbą płytek. Pacjenci z neutropenią powinni być dokładnie obserwowani w związku z możliwością wystąpienia gorączki i rozwoju zakażenia. Obserwowano trombocytopenię ze znacznym zmniejszeniem liczby płytek krwi.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy, w większości przypadków łagodne i przejściowe, obserwowano często w trakcie badań klinicznych, u pacjentów leczonych produktem Betaferon. Tak jak w przypadku innych beta interferonów, u pacjentów leczonych produktem Betaferon rzadko donoszono o ciężkim uszkodzeniu wątroby, włączając w to przypadki niewydolności wątroby. Najpoważniejsze zdarzenia często występowały u pacjentów narażonych na działanie innych leków lub substancji, o których wiadomo, że związane są z hepatotoksycznością lub w obecności współistniejących chorób (np. nowotwory złośliwe z przerzutami, ciężkie zakażenie i posocznica, nadużywanie alkoholu).

Należy monitorować pacjentów pod względem objawów uszkodzenia wątroby. W razie zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy, leczenie należy ściśle kontrolować. Należy rozważyć odstawienie produktu Betaferon w przypadku znaczącego zwiększenia aktywności aminotransferaz lub, gdy zwiększona aktywność aminotransferaz jest związana z klinicznymi objawami takimi jak żółtaczka. Gdy brak klinicznych objawów uszkodzenia wątroby i po normalizacji aktywności enzymów wątrobowych można rozpatrzyć ponowne rozpoczęcie leczenia, przy stałej obserwacji czynności wątroby.

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Podczas podawania interferonu beta pacjentom z ciężką niewydolnością nerek należy zachować ostrożność i rozważyć ścisłe monitorowanie pacjentów.

Zespół nerczycowy

Podczas leczenia produktami zawierającymi interferon beta zgłaszano przypadki zespołu nerczycowego wywołanego przez różne rodzaje nefropatii, w tym ogniskowe segmentalne stwardnienie kłębuszków nerkowych z zapadnięciem pętli włośniczkowych (ang. collapsing FSGS), zmianę minimalną (ang. MCD), błoniasto-rozplemowe kłębuszkowe zapalenie nerek (ang. MPGN) i mezangialne kłębuszkowe zapalenie nerek (ang. MGN). Zdarzenia te zgłaszano w różnych okresach w trakcie leczenia i mogą one występować po kilku latach stosowania interferonu beta. Zaleca się okresowe monitorowanie wczesnych objawów podmiotowych lub przedmiotowych, takich jak obrzęki, białkomocz czy zaburzona czynność nerek, zwłaszcza u pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia choroby nerek. Konieczne jest szybkie podjęcie leczenia zespołu nerczycowego i rozważenie przerwania leczenia produktem Betaferon.

Zaburzenia serca

Betaferon należy stosować ostrożnie u pacjentów, u których wystąpiły wcześniej zaburzenia serca. Pacjenci z istniejącą wcześniej poważną chorobą serca, taką jak zastoinowa niewydolność serca, choroba wieńcowa lub zaburzenia rytmu serca powinni być monitorowani pod kątem pogorszenia się choroby serca, zwłaszcza na początku leczenia produktem Betaferon.

Chociaż bezpośrednie działania toksyczne produktu Betaferon na serce nie są znane, dla pacjentów z poważną chorobą serca niekorzystne mogą okazać się objawy grypopodobne związane z podaniem interferonów beta. W okresie po wprowadzeniu leku do obrotu bardzo rzadko donoszono o pogorszeniu choroby serca związanym z rozpoczęciem leczenia produktem Betaferon u pacjentówz wcześniejszą poważną chorobą serca.

Opisywano rzadkie przypadki wystąpienia kardiomiopatii. Jeżeli między wystąpieniem kardiomiopatii a stosowaniem produktu Betaferon zostanie ustalony związek przyczynowy, należy przerwać leczenie.

Mikroangiopatia zakrzepowa (ang. thrombotic microangiopathy - TMA) i niedokrwistość hemolityczna (ang. haemolytic anaemia - HA)

Podczas leczenia interferonem beta zgłaszano przypadki TMA (w tym przypadki śmiertelne), występującej pod postacią zakrzepowej plamicy małopłytkowej (ang. thrombotic thrombocytopenic purpura - TTP) lub hemolitycznego zespołu mocznicowego (ang. hemolytic-uremic syndrome - HUS). Wczesne objawy kliniczne obejmują trombocytopenię, nowo rozpoznane nadciśnienie, gorączkę, objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego (np. splątanie i niedowład) i zaburzenie czynności nerek. Do wyników badań laboratoryjnych wskazujących na TMA należą: zmniejszona liczba płytek, podwyższone stężenie dehydrogenazy mleczanowej (LDH) w surowicy wskutek hemolizy oraz obecność schistocytów (fragmentów erytrocytów) w rozmazie krwi. Dlatego w razie stwierdzenia klinicznych objawów TMA zaleca się wykonanie dodatkowych badań poziomu płytek, LDH w surowicy, rozmazu krwi i czynności nerek.

Ponadto, podczas stosowania produktów zawierających interferon beta zgłaszano przypadki niedokrwistości hemolitycznej (HA) niezwiązanej z mikroangiopatią zakrzepową, w tym immunologiczną HA. Zgłaszano przypadki zagrażające życiu i śmiertelne. Przypadki TMA i (lub) HA notowano w różnych punktach czasowych podczas leczenia i mogą one wystąpić od kilku tygodni do kilku lat po rozpoczęciu leczenia interferonem beta.

W razie rozpoznania TMA i (lub) HA i kiedy podejrzewa się związek z produktem Betaferon, konieczne jest bezzwłoczne wdrożenie leczenia (w przypadku TMA rozważenie wymiany osocza) i zalecane jest natychmiastowe odstawienie produktu Betaferon.

Reakcje nadwrażliwości

Może dojść do ostrych reakcji nadwrażliwości (rzadkie ale ciężkie reakcje takie jak skurcz oskrzeli, wstrząs anafilaktyczny i pokrzywka). Jeżeli reakcje te są ciężkie, należy przerwać stosowanie produktu Betaferon i podjąć odpowiednie leczenie.

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia, w tym zakażenie w miejscu wstrzyknięcia i martwica w miejscu wstrzyknięcia obserwowano u pacjentów, u których stosuje się Betaferon (patrz punkt 4.8). Martwica w miejscu wstrzyknięcia może być rozległa i może dotyczyć zarówno powięzi mięśniowej, jak i tkanki tłuszczowej, a w rezultacie może doprowadzić do powstania blizny. W niektórych przypadkach konieczne jest chirurgiczne opracowanie rany lub, rzadziej, przeszczep skóry, a proces gojenia może trwać do 6 miesięcy.

W przypadku wystąpienia u pacjenta przerwania ciągłości skóry, które może być związane z obrzękiem lub drenażem płynu z miejsca wstrzyknięcia leku, należy pouczyć pacjenta, aby skontaktował się ze swoim lekarzem przed kontynuowaniem wstrzykiwania produktu Betaferon.

Jeżeli powstaną zmiany wieloogniskowe, Betaferon należy odstawić do momentu całkowitego wyleczenia zmian skórnych. Pacjenci z pojedynczymi zmianami mogą kontynuować leczenie produktem Betaferon, jeżeli martwica nie jest rozległa, gdyż u niektórych pacjentów występowało wygojenie martwicy w miejscu wstrzyknięcia podczas leczenia produktem Betaferon.

Aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia zakażenia w miejscu wstrzyknięcia i martwicy w miejscu wstrzyknięcia, należy poinstruować pacjenta, że powinien:

stosować zasady aseptyki podczas wstrzykiwania leku,
zmieniać miejsca wstrzyknięć każdej dawki produktu.

Częstość reakcji w miejscu wstrzyknięcia można zmniejszyć przez zastosowanie automatycznego wstrzykiwacza. W badaniu osiowym pacjentów z pojedynczym zdarzeniem klinicznym sugerującym stwardnienie rozsiane automatyczny wstrzykiwacz był stosowany przez większość pacjentów. Reakcje i martwica w miejscu podania występowały w tym badaniu rzadziej niż w innych badaniach osiowych.

Należy okresowo kontrolować prawidłowość wykonywania samodzielnych wstrzyknięć przez pacjenta, zwłaszcza jeśli występują reakcje w miejscu wstrzyknięcia.

Immunogenność

Podobnie, jak w przypadku wszystkich leków zawierających białko, w przypadku tego produktu istnieje ryzyko immunogenności. W kontrolowanych badaniach klinicznych co 3 miesiące pobierano próbki surowicy w celu monitorowania powstawania przeciwciał przeciwko produktowi Betaferon.

W różnych kontrolowanych badaniach klinicznych w ustępująco-nawracającej postaci stwardnienia rozsianego i wtórnie postępującej postaci stwardnienia rozsianego potwierdzono obecność przeciwciał neutralizujących interferon beta-1b w surowicy krwi w co najmniej 2 kolejnych testach u 23% do 41% pacjentów; od 43% do 55% spośród nich całkowicie utraciło aktywność neutralizacyjną (co stwierdzono na podstawie ujemnych wyników 2 kolejnych testów) w trakcie dalszych obserwacji w poszczególnych badaniach.

Rozwój aktywności neutralizacyjnej w tych badaniach wiąże się ze zmniejszeniem skuteczności klinicznej produktu tylko w odniesieniu do aktywności rzutowej choroby. Niektóre analizy sugerują, że tego rodzaju efekt może być większy u pacjentów z większym mianem przeciwciał.

W badaniu obejmującym pacjentów z pojedynczym epizodem klinicznym sugerującym stwardnienie rozsiane aktywność neutralizacyjną mierzoną co 6 miesięcy stwierdzono co najmniej raz u 32% (89) pacjentów, u których wdrożono natychmiastowe leczenie produktem Betaferon; w tej grupie u 60% (53) z nich aktywność neutralizacyjna ustąpiła, jak wskazuje ostatnia dostępna ocena z okresu 5 lat. W tym okresie rozwój aktywności neutralizacyjnej związany był ze znacznym wzmocnieniem obrazu w nowopowstałych ogniskach i zwiększeniem objętości zmian na obrazach T2-zależnych uzyskanych w obrazowaniu rezonansem magnetycznym. Jakkolwiek zjawisko to nie jest związane ze zmniejszeniem skuteczności klinicznej (określonej czasem do wystąpienia jawnego klinicznie stwardnienia rozsianego [ang. clinically definite multiple sclerosis-CDMS], czasem do potwierdzonej progresji wg skali EDSS i częstością występowania nawrotów).

Nie stwierdzono nowych działań niepożądanych związanych z rozwojem aktywności neutralizacyjnej.

W badaniach w warunkach in vitro wykazano, że Betaferon reaguje w reakcji krzyżowej z naturalnym interferonem beta. Badań tych nie prowadzono w warunkach in vivo i ich znaczenie kliniczne nie jest potwierdzone. Istnieją rzadkie i nieprzekonujące dane dotyczące pacjentów, u których rozwinęła się aktywność neutralizacyjna i którzy zakończyli leczenie produktem Betaferon.

Decyzję o kontynuacji lub o przerwaniu leczenia należy podejmować raczej w oparciu o wszystkie przejawy choroby pacjenta niż tylko na podstawie aktywności neutralizacyjnej.

Substancje pomocnicze

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w 1 ml, czyli zasadniczo nie zawiera sodu.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Nieznany jest również wpływ na metabolizm innych leków produktu Betaferon, podawanego co drugi dzień w dawce 250 mikrogramów (8,0 milionów j.m.) pacjentom ze stwardnieniem rozsianym.

Kortykosteroidy lub ACTH podawane do 28 dni w okresach rzutów choroby były dobrze tolerowane przez pacjentów przyjmujących Betaferon.

Ze względu na brak doświadczenia klinicznego u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, nie zaleca się stosowania produktu Betaferon jednocześnie z lekami immunomodulującymi, z wyjątkiem kortykosteroidów lub ACTH.

Interferony zmniejszają u ludzi i zwierząt aktywność enzymów wątrobowych zależnych od cytochromu P450. Należy zachować ostrożność w czasie jednoczesnego stosowania produktu Betaferon z lekami o wąskim indeksie terapeutycznym oraz z lekami metabolizowanymi głównie przez układ cytochromu P450, np. lekami przeciwpadaczkowymi. Ostrożność należy zachować również w przypadku jednoczesnego stosowania leków mających wpływ na układ krwiotwórczy.

Nie prowadzono badań dotyczących interakcji z lekami przeciwpadaczkowymi.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Duża liczba danych z rejestrów oraz zgłoszeń po wprowadzeniu do obrotu (ponad 1000 wyników ciąż) wskazuje na brak zwiększonego ryzyka poważnych wad wrodzonych w związku z ekspozycją na interferon beta przed zapłodnieniem oraz w pierwszym trymestrze ciąży. Niemniej jednak nie można było dokładnie określić czasu trwania ekspozycji w pierwszym trymestrze, ponieważ dane były gromadzone w okresie, gdy stosowanie interferonu beta było przeciwwskazane w ciąży i leczenie prawdopodobnie przerywano po stwierdzeniu/potwierdzeniu ciąży. Istnieją bardzo ograniczone dane dotyczące ekspozycji w drugim i trzecim trymestrze ciąży.

Dane z badań na zwierzętach wskazują na możliwe zwiększone ryzyko samoistnego poronienia (patrz punkt 5.3). Na podstawie obecnie dostępnych danych nie można odpowiednio ocenić ryzyka samoistnych poronień u kobiet w ciąży poddanych ekspozycji interferonu beta, ale dane te nie sugerują jak dotąd zwiększonego ryzyka.

Jeśli jest to klinicznie uzasadnione, można rozważyć stosowanie produktu leczniczego Betaferon w ciąży.

Karmienie piersią

Ograniczone dane dotyczące przenikania interferonu beta-1b do mleka ludzkiego oraz właściwości chemiczno/fizjologiczne interferonu beta wskazują, że ilości interferonu beta-1b wydzielanego do mleka ludzkiego są znikome. Nie należy spodziewać się szkodliwego wpływu na organizm noworodków/dzieci karmionych piersią.

Betaferon może być stosowany podczas karmienia piersią.

Płodność

Nie przeprowadzono badań dotyczących płodności (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Działania niepożądane ze strony ośrodkowego układu nerwowego, występujące u pacjentów leczonych produktem Betaferon, mogą u wrażliwych pacjentów wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

4.8 Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Na początku leczenia często występują działania niepożądane, które zazwyczaj przemijają. Najczęściej obserwowano zespół objawów grypopodobnych (gorączka, dreszcze, bóle stawów, złe samopoczucie, pocenie się, ból głowy, bóle mięśniowe) wynikający głównie z działania farmakologicznego produktu leczniczego i reakcji w miejscu wstrzyknięcia. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia występowały często po podaniu produktu Betaferon. Zaczerwienienie, obrzęk, przebarwienie, stan zapalny, ból, nadwrażliwość, zakażenie, martwica i reakcje nieswoiste wiązały się w istotnym stopniu z leczeniem produktem Betaferon w dawce 250 mikrogramów (8,0 mln j.m.).

Do najpoważniejszych zgłaszanych działań niepożądanych należą mikroangiopatia zakrzepowa (TMA) i niedokrwistość hemolityczna (HA).

Na początku leczenia zaleca się zwykle stopniowe zwiększanie dawki w celu poprawy tolerancji produktu Betaferon (patrz punkt 4.2). Częstość występowania objawów grypopodobnych można także zmniejszyć dzięki podaniu niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Częstość występowania reakcji w miejscu wstrzyknięcia można zmniejszyć stosując automatyczny wstrzykiwacz.

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

Poniżej wymieniono zdarzenia niepożądane zebrane na podstawie raportów z badań klinicznych i badań po wprowadzeniu leku do obrotu (bardzo często ≥1/10, często ≥1/100 do <1/10, niezbyt często ≥1/1 000 do <1/100, rzadko ≥1/10 000 do <1/1 000, bardzo rzadko <1/10 000)).

Do opisu niektórych działań niepożądanych, ich synonimów i stanów pokrewnych zastosowano najbardziej odpowiednie terminy MedDRA.

Tabela 1: Zdarzenia niepożądane przedstawione w oparciu o badania kliniczne i obserwowane w czasie nadzoru po wprowadzeniu do obrotu (częstość występowania - jeśli znana - obliczona w oparciu o zbiorcze dane z badań klinicznych)

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często (³1/10)	Często (³1/100 do <1/10)	Niezbyt często (³1/1 000 do <1/100)	Rzadko (³1/10 000 do < 1/1 000)	Częstość nieznana
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Zmniejszona liczba limfocytów (<1500/mm³)^e, Zmniejszona liczba białych krwinek (<3000/mm³)^e, Zmniejszenie bezwzględnej liczby neutrofilów (<1500/mm³)^e	Powiększenie węzłów chłonnych, Niedokrwistość	Małopłytkowość	Mikroangiopatia zakrzepowa^d w tym zakrzepowa plamica małopłytkowa lub hemolityczny zespół mocznicowy^b	Niedokrwistość hemolityczna^a,d
Zaburzenia układu immunologi- cznego				Reakcje anafilaktyczne	Zespół przeciekania włośniczkoweg o w istniejącej wcześniej gammopatii monoklonalnej^a
Zaburzenia endokrynologi -czne		Niedoczynność tarczycy		Nadczynność tarczycy, Zaburzenia tarczycy
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania		Zwiększenie masy ciała, Zmniejszenie masy ciała	Zwiększenie stężenia triglicerydów we krwi	Jadłowstręt^a
Zaburzenia psychiczne		Splątanie	Próby samobójcze (patrz również punkt 4.4), Niestabilność emocjonalna		Depresja Lęk
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy, Bezsenność		Drgawki		Zawroty głowy
Zaburzenia serca		Tachykardia		Kardiomiopatia^a	Palpitacje
Zaburzenia naczyniowe		Nadciśnienie			Rozszerzenie naczyń krwionośnych

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często (³1/10)	Często (³1/100 do <1/10)	Niezbyt często (³1/1 000 do <1/100)	Rzadko (³1/10 000 do < 1/1 000)	Częstość nieznana
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		Duszność		Skurcz oskrzeli^a	Tętnicze nadciśnienie płucne^c
Zaburzenia żołądka i jelit	Ból brzucha			Zapalenie trzustki	Nudności, Wymioty, Biegunka
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (A1AT>5-krotność wartości wyjściowej)^e	Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT>5-krotność wartości wyjściowej)^e Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi	Zwiększenie aktywności gamma glutamylo- transferazy, Zapalenie wątroby	Uszkodzenie wątroby (w tym zapalenie wątroby), Niewydolność wątroby^a
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Wysypka, Zaburzenia skóry	Pokrzywka, Świąd, Łysienie	Przebarwienie skóry
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Mialgia Hypertonia Bóle stawów				Toczeń rumieniowaty polekowy
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Parcie na pęcherz		Zespół nerczycowy, Stwardnienie kłębuszków nerkowych (patrz punkt 4.4)^{a, b}
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi		Krwotok miesiączkowy Impotencja Krwawienie między miesiączkami			Zaburzenia menstruacyjne

Klasyfikacja układów i narządów

Bardzo często (³1/10)

Często

(³1/100 do

<1/10)

Niezbyt często

(³1/1 000 do

<1/100)

Rzadko (³1/10 000 do

< 1/1 000)

Częstość

nieznana

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Reakcja w miejscu wstrzyknięcia (różne rodzaje^f)
Objawy grypopodobne (kompleksowe^g)
Ból
Gorączka
Dreszcze
Obrzęki obwodowe
Astenia

Martwica w miejscu wstrzyknięcia, Ból w klatce piersiowej,
Złe samopoczucie

Potliwość

^a Zdarzenia niepożądane pochodzące tylko z okresu po wprowadzeniu do obrotu.

^b Dotyczy klasy produktów zawierających interferon beta (patrz punkt 4.4).

^c Oznaczenie grupy produktów zawierających interferon, patrz punkt Tętnicze nadciśnienie płucne.

^d Zgłaszano przypadki zagrażające życiu i (lub) śmiertelne.

^e Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych

^f "Reakcja w miejscu wstrzyknięcia (różne rodzaje)” obejmuje wszystkie zdarzenia niepożądane występujące w miejscu wstrzyknięcia (z wyjątkiem martwicy w miejscu wstrzyknięcia), np. .następujące określenia: zanik miejsca wstrzyknięcia, obrzęk miejsca wstrzyknięcia, krwotok z miejsca wstrzyknięcia, nadwrażliwość miejsca wstrzyknięcia, zakażenie miejsca wstrzyknięcia, zapalenie miejsca wstrzyknięcia, masa w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia i reakcja w miejscu wstrzyknięcia.

^g Zespół objawów grypopodobnych oznacza zespół grypowy i (lub) połączenie co najmniej dwóch objawów niepożądanych: gorączki, dreszczy, mialgii, złego samopoczucia, pocenia się.

Tętnicze nadciśnienie płucne

W związku ze stosowaniem produktów zawierających interferon beta zgłaszano przypadki tętniczego nadciśnienia płucnego (ang. pulmonary arterial hypertension, PAH). Zdarzenia zgłaszano w różnych okresach leczenia, w tym kilka lat po rozpoczęciu leczenia interferonem beta.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

4.9 Przedawkowanie

Dożylne podawanie interferonu beta-1b w indywidualnych dawkach do 5 500 mikrogramów (176 milionów j.m.) 3 razy w tygodniu nie powodowało ciężkich działań niepożądanych, upośledzających czynności życiowe dorosłych pacjentów z chorobami nowotworowymi.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Cytokiny, Interferony Kod ATC: L03 AB 08

Mechanizm działania

Interferony należą do rodziny cytokin, naturalnie występujących białek. Masa cząsteczkowa interferonów wynosi od 15 000 do 21 000 daltonów. Zidentyfikowano 3 główne klasy interferonów: alfa, beta i gamma. Interferon alfa, interferon beta i interferon gamma wykazują częściowo wspólną, ale nie jednakową aktywność biologiczną. Aktywności interferonu beta-1b są swoiste gatunkowo i dlatego najistotniejsze dane farmakologiczne o interferonie beta-1b pochodzą z badań komórek ludzkich lub badań w warunkach in vivo u ludzi.

Interferon beta-1b wykazuje zarówno właściwości przeciwwirusowe jak i właściwości regulujące układ immunologiczny. Mechanizm działania interferonu beta-1b w stwardnieniu rozsianym nie został całkowicie wyjaśniony. Wiadomo jednak, że zdolność interferonu beta-1b do modyfikowania odpowiedzi biologicznej jest związana z jego oddziaływaniem ze swoistymi receptorami odkrytymi na powierzchni komórek ludzkich. Wiązanie się interferonu beta-1b z tymi receptorami indukuje ekspresję produktów wielu genów które, jak się uważa, są mediatorami działań biologicznych interferonu beta-1b. Wiele z tych produktów oznaczano w surowicy oraz we frakcjach komórek krwi pacjentów leczonych interferonem beta-1b. Interferon beta-1b zmniejsza powinowactwo receptorów do wiązania się z interferonem gamma oraz przyspiesza internalizację i degradację receptorów interferonu gamma. Interferon beta-1b nasila także hamujące działanie obwodowych komórek jednojądrowych krwi.

Nie prowadzono badań klinicznych oceniających wpływ produktu Betaferon na układ sercowo- naczyniowy, układ oddechowy oraz gruczoły wydzielania wewnętrznego.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Ustępująco-nawracająca postać stwardnienia rozsianego

Przeprowadzono 1 kontrolowane badanie kliniczne, w którym produkt Betaferon zastosowano u pacjentów z ustępująco-nawracającą postacią stwardnienia rozsianego zdolnych do samodzielnego poruszania się (przy początkowym stopniu niesprawności do 5,5 wg skali EDSS). Badanie wykazało, że u pacjentów otrzymujących Betaferon zmniejsza się częstość (30%) oraz stopień nasilenia rzutów choroby, jak również liczba hospitalizacji z powodu choroby. Ponadto, wydłużają się okresy remisji. Nie dowiedziono wpływu produktu Betaferon na czas trwania rzutów choroby ani na objawy występujące między rzutami, a także nie zaobserwowano znaczącego wpływu na postęp choroby w ustępująco-nawracającej postaci stwardnienia rozsianego.

Wtórnie postępująca postać stwardnienia rozsianego

Przeprowadzono 2 kontrolowane badania kliniczne, w których produkt Betaferon zastosowano u 1657 pacjentów z wtórnie postępującą postacią stwardnienia rozsianego (początkowy stopień niesprawności od 3 do 6,5 wg skali EDSS, tj. u pacjentów zdolnych do poruszania się). Nie badano pacjentów z łagodnym przebiegiem choroby oraz pacjentów niezdolnych do samodzielnego poruszania się. W tych 2 badaniach uzyskano sprzeczne wyniki co do pierwotnego punktu końcowego tj. czasu do potwierdzonej progresji choroby, a zatem opóźnienia w postępie niesprawności.

Jedno z dwóch badań wykazało, iż u pacjentów leczonych produktem Betaferon nastąpiło statystycznie znaczące opóźnienie postępu niesprawności (współczynnik ryzyka = 0,69, 95% przedział ufności (0,55, 0,86), p=0,0010, co odpowiada zmniejszeniu ryzyka o 31% w czasie stosowania produktu Betaferon) i niesprawności zmuszającej do korzystania z wózka inwalidzkiego (współczynnik ryzyka = 0,61, 95% przedział ufności (0,44, 0,85), p=0,0036, co odpowiada zmniejszeniu ryzyka o 39% w czasie stosowania produktu Betaferon). Działanie to utrzymywało się przez 33-miesięczny okres obserwacji pacjentów we wszystkich stopniach niesprawności i nie było zależne od aktywności rzutowej choroby.

W drugim badaniu klinicznym, w którym produkt Betaferon stosowano u pacjentów z wtórnie postępującą postacią stwardnienia rozsianego, nie zaobserwowano opóźnienia postępu niesprawności. Dowodzi to, że do tego badania włączono pacjentów w ogólnie mniej czynnym stadium choroby niż w poprzednim badaniu.

Po przeprowadzeniu retrospektywnej metaanalizy danych pochodzących z obu badań klinicznych stwierdzono, że ogólny wynik leczenia jest statystycznie znaczący (p=0,0076; porównanie pacjentów otrzymujących 8,0 mln j.m. produktu Betaferon z grupą otrzymującą placebo).

Retrospektywna analiza wyników w podgrupach wykazała, że wpływ leczenia na postęp niesprawności jest bardziej prawdopodobny u pacjentów, u których przed rozpoczęciem leczenia choroba była w czynnym stadium (współczynnik ryzyka = 0,72, 95% przedział ufności (0,59; 0,88, p=0,0011, co odpowiada zmniejszeniu ryzyka o 28% w czasie stosowania produktu Betaferon u pacjentów z rzutami choroby lub wyraźnie zaznaczonym postępem stopnia niesprawności wg skali EDSS, porównanie pacjentów otrzymujących 8,0 mln j.m. produktu Betaferon ze wszystkimi pacjentami otrzymującymi placebo). Z powyższych analiz wynika, że zarówno rzuty choroby jak i znaczne pogłębienie stopnia niesprawności wg skali EDSS (>1 punktu lub >0,5 punktu dla EDSS ³6 w poprzednich 2 latach) mogą być pomocne w identyfikacji pacjentów w czynnym stadium choroby.

W obu badaniach stwierdzono, że produkt Betaferon zmniejsza częstość (30%) rzutów choroby u pacjentów z wtórnie postępującą postacią stwardnienia rozsianego. Nie dowiedziono natomiast wpływu produktu Betaferon na czas trwania rzutów choroby.

Pojedynczy epizod kliniczny sugerujący stwardnienie rozsiane

Jedno kontrolowane badanie kliniczne z produktem Betaferon przeprowadzono u pacjentów z pojedynczym epizodem klinicznym i wynikami badania MRI sugerującymi stwardnienie rozsiane (co najmniej 2 zmiany nieme klinicznie w obrazach MRI T2-zależnych). Do badania włączono pacjentów z jednoogniskowym lub wieloogniskowym początkiem choroby (tj. pacjenci z klinicznie potwierdzoną odpowiednio pojedynczą lub co najmniej dwiema zmianami, w ośrodkowym układzie nerwowym). Wykluczono pacjentów z innymi chorobami niż stwardnienie rozsiane, które mogłyby lepiej tłumaczyć objawy przedmiotowe i podmiotowe. Badanie to składało się z dwóch części, fazy kontrolowanej placebo i następującej po niej zaplanowanej wcześniej fazy kontynuacji. Faza kontrolowana placebo była prowadzona przez 2 lata, lub do chwili, gdy u pacjenta stwierdzono klinicznie pewne stwardnienie rozsiane (CDMS), w zależności od tego, które z powyższych nastąpiło wcześniej. Po fazie kontrolowanej placebo, pacjent wchodził do zaplanowanej wcześniej fazy kontynuacji, w której stosowano produkt Betaferon w celu oceny efektów natychmiastowego względem opóźnionego rozpoczęcia leczenia produktem Betaferon, porównując pacjentów uprzednio randomizowanych do leczenia produktem Betaferon („grupa natychmiastowego leczenia”) lub do stosowania placebo („grupa odroczonego leczenia”). Wobec pacjentów i badaczy zachowano zaślepienie odnośnie pierwotnej alokacji do stosowanego leczenia.

Tabela 2: Podstawowe wyniki badań skuteczności BENEFIT i badania obserwacyjnego BENEFIT

	Wyniki roku 2 Faza kontrolowana placebo		Wyniki roku 3 Otwarta faza obserwacyjna		Wyniki roku 5 Otwarta faza obserwacyjna
	Betaferon 250 mcg n=292	Placebo n=176	Natych- miastowy Betaferon 250 mcg n=292	Odro- czony Betaferon 250 mcg n=176	Natych- miastowy Betaferon 250 mcg n=292	Odro- czony Betaferon 250 mcg n=176
Liczba pacjentów, którzy ukończyli fazę badania	271 (93%)	166 (94%)	249 (85%)	143 (81%)	235 (80%)	123 (70%)
Podstawowe parametry skuteczności
Czas do wystąpienia CDMS
Oszacowanie Kaplana-Meiera	28%	45%	37%	51%	46%	57%
Redukcja ryzyka Współczynnik ryzyka z 95% przedziałem ufności	47% wobec placebo HR = 0,53 [0,39; 0,73] p < 0,0001		41% wobec odroczonego Betaferonu HR = 0,59 [0,42; 0,83]		37% wobec odroczonego Betaferonu HR = 0,63 [0,48; 0,83]
test logarytmiczny rang	Betaferon wydłużał czas do wystąpienia CDMS o 363 dni: od 255 dni w grupie placebo do 618 dni w grupie otrzymującej Betaferon (na podstawie 25. percentyla)		p = 0,0011		p = 0,0027
Czas do wystąpienia stwardnienia rozsianego zgodnie z kryteriami McDonalda
Oszacowanie Kaplana-Meiera	69%	85%	Brak pierwszorzędowego punktu końcowego		Brak pierwszorzędowego punktu końcowego
Redukcja ryzyka	43% wobec placebo
Współczynnik ryzyka	HR = 0,57 [0,46; 0,71]
z 95% przedziałem
ufności	p <0,00001
test log-rank
Czas do potwierdzonej progresji wg skali EDSS

Oszacowanie Kaplana-Meiera

Brak pierwszorzędowego punktu końcowego

16%

24%

25%

29%

Redukcja ryzyka

Współczynnik ryzyka z 95% przedziałem ufności

40% wobec odroczonego Betaferonu

HR = 0,60 [0,39; 0,92]

24% wobec odroczonego Betaferonu

HR = 0,76 [0,52; 1,11]

test log-rank

p = 0,022

p=0,177

W fazie kontrolowanej placebo, produkt Betaferon powodował statystycznie i kliniczne istotne opóźnienie progresji od pierwszego epizodu klinicznego do CDMS. Na zdecydowany efekt leczenia wskazuje również opóźnienie rozwoju stwardnienia rozsianego wg kryteriów McDonalda (Tabela 2).

Analizy podgrup w odniesieniu do wskaźników wyjściowych dostarczyły dowodów skuteczności dotyczącej progresji do CDMS we wszystkich ocenianych podgrupach. W ciągu 2 lat ryzyko rozwoju CDMS było wyższe u pacjentów z jednoogniskowym początkiem choroby z co najmniej 9 zmianami w obrazach T2-zależnych lub ze zmianami ulegającymi wzmocnieniu po gadolinie (Gd) w wyjściowym badaniu MRI mózgu. U pacjentów ze zmianami wieloogniskowymi ryzyko wystąpienia CDMS było niezależne od wyjściowych wyników badania MRI, co wskazuje na wysokie ryzyko rozwoju CDMS ze względu na rozsiany charakter choroby potwierdzony wynikami badań klinicznych. Aktualnie nie ma dobrej definicji pacjentów wysokiego ryzyka, chociaż bardziej ostrożne podejście pozwala zaakceptować co najmniej 9 hiperintensywnych zmian w obrazach T2-zależnych w trakcie pierwszego badania oraz co najmniej 1 nową zmianę w obrazach T2-zależnych lub ulegającą wzmocnieniu po gadolinie (Gd) w badaniu kontrolnym wykonanym co najmniej 1 miesiąc po pierwszym badaniu. W każdym przypadku leczenie należy rozważyć tylko u pacjentów wysokiego ryzyka.

Leczenie produktem Betaferon było dobrze tolerowane, na co wskazuje wysoki procent pacjentów, którzy ukończyli badanie (93% w grupie produktu Betaferon). W celu zwiększenia tolerancji produktu Betaferon zastosowano stopniowe zwiększanie dawki oraz na początku leczenia włączono niesteroidowe leki przeciwzapalne. Ponadto, większość pacjentów używała w trakcie badania automatycznego wstrzykiwacza.

W otwartej fazie obserwacyjnej efekt leczenia na CDMS był nadal widoczny po 3 i 5 latach (Tabela 2), chociaż większość pacjentów z grupy placebo była leczona produktem Betaferon dopiero od drugiego roku. Progresja wg skali EDSS (potwierdzony wzrost wg skali EDSS o co najmniej jeden punkt w porównaniu z wartością wyjściową) była mniejsza w grupie natychmiastowego leczenia (Tabela 2, istotny efekt po 3 latach, brak istotnego efektu po 5 latach). U większości pacjentów w obu grupach nie doszło do rozwoju niepełnosprawności przez okres 5 lat. Odnośnie tego parametru nie udało się uzyskać silnego dowodu na korzyść grupy „natychmiastowego” leczenia. Nie zaobserwowano korzyści dotyczącej jakości życia (mierzonej poprzez FAMS – Kwestionariusz do Oceny Jakości Życia w Stwardnieniu Rozsianym: Wskaźnik Wyniku Leczenia) związanej z natychmiastowym leczeniem produktem Betaferon.

Ustępująco-nawracająca postać stwardnienia rozsianego (RRMS), wtórnie postępująca postać stwardnienia rozsianego (SPMS) oraz pojedynczy epizod kliniczny sugerujący stwardnienie rozsiane We wszystkich badaniach prowadzonych u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, produkt Betaferon skutecznie zmniejszał aktywność choroby (ostry stan zapalny ośrodkowego układu nerwowego

i trwałe zmiany w tkankach), co potwierdzono w badaniu MRI. Zależność między aktywnością choroby, mierzoną w badaniu MRI, a obrazem klinicznym, nie jest przy obecnym stanie wiedzy w pełni zrozumiała.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Stężenie produktu Betaferon w surowicy oznaczano u pacjentów i ochotników na podstawie nie w pełni swoistych testów biologicznych. Po podaniu podskórnym 500 mikrogramów interferonu beta-1b (16,0 milionów j.m.) maksymalne stężenie leku w surowicy występowało po 1-8 godzinach, osiągając wartość około 40 j.m./ml. Na podstawie różnych badań, średnia wartość klirensu i okresu półtrwania fazy dyspozycji z surowicy wynosiły odpowiednio 30 ml∙min^-1∙kg^-1 i 5 godzin.

Podawanie produktu Betaferon co drugi dzień nie prowadzi do zwiększenia jego stężenia w surowicy. W czasie leczenia nie zmieniają się również właściwości farmakokinetyczne leku.

Całkowita biodostępność interferonu beta-1b po podaniu podskórnym wynosiła około 50%.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie prowadzano badań toksyczności ostrej interferonu beta-1b. Gryzonie nie reagują na ludzki interferon beta i dlatego badania z podawaniem dawek wielokrotnych prowadzono na małpach z gatunku Rhesus. Obserwowano przemijającą hipertermię jak również znamienne zwiększenie liczby limfocytów oraz znamienne zmniejszenie liczby trombocytów i podzielonych granulocytów obojętnochłonnych.

Nie prowadzono żadnych długotrwałych badań. Badania reprodukcji prowadzone na małpach z gatunku Rhesus wykazały toksyczne działanie produktu u matek i zwiększoną częstość poronień, powodujące śmierć płodów przed urodzeniem. Nie stwierdzono występowania wad rozwojowych u zwierząt, które przeżyły. Nie badano wpływu produktu na płodność. Nie obserwowano wpływu leku na cykl rujowy u małp. Doświadczenia ze stosowaniem innych interferonów wskazują na możliwość zaburzenia przez nie płodności samic i samców.

W pojedynczym badaniu genotoksyczności (test Amesa) nie stwierdzono mutagennego działania produktu. Nie prowadzono badań rakotwórczości. Wyniki testów transformacji komórkowej w warunkach in vitro nie wykazały potencjalnego działania nowotworowego.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Fiolka (z proszkiem do sporządzania roztworu do wstrzykiwań):

Albumina ludzka

Mannitol

Rozpuszczalnik (roztwór chlorku sodu o stężeniu 5,4 mg/ml (0,54% m/v)):

Sodu chlorek

Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz załączonego rozpuszczalnika, wymienionego w punkcie 6.6.

6.3 Okres ważności

2 lata.

Po przygotowaniu roztworu zaleca się jego niezwłoczne zastosowanie. Przygotowany do użycia roztwór zachowuje stabilność do 3 godzin w temperaturze 2 – 8 °C.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25 °C.

Nie zamrażać.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Fiolka (z proszkiem do sporządzania roztworu do wstrzykiwań):

Fiolka 3 ml (szkło typu I) z butylowym gumowym korkiem (typ I) i aluminiowym kapslem

Rozpuszczalnik (roztwór chlorku sodu o stężeniu 5,4 mg/ml (0,54% m/v)):

Ampułkostrzykawka 2,25 ml (szkło typu I) zawierająca 1,2 ml rozpuszczalnika.

Rodzaje opakowań:

Opakowanie z 5 oddzielnymi opakowaniami, z których każde zawiera 1 fiolkę z proszkiem, 1 ampułkostrzykawkę z rozpuszczalnikiem, 1 łącznik fiolki z igłą, 2 waciki nasączone alkoholem lub
Opakowanie z 15 oddzielnymi opakowaniami, z których każde zawiera 1 fiolkę z proszkiem, 1 ampułkostrzykawkę z rozpuszczalnikiem, 1 łącznik fiolki z igłą, 2 waciki nasączone alkoholem lub
Opakowanie z 14 oddzielnymi opakowaniami, z których każde zawiera 1 fiolkę z proszkiem, 1 ampułkostrzykawkę z rozpuszczalnikiem, 1 łącznik fiolki z igłą, 2 waciki nasączone alkoholem lub
Opakowanie z 12 oddzielnymi opakowaniami, z których każde zawiera 1 fiolkę z proszkiem, 1 ampułkostrzykawkę z rozpuszczalnikiem, 1 łącznik fiolki z igłą, 2 waciki nasączone alkoholem lub
Opakowanie 2-miesięczne z 2x14 oddzielnymi opakowaniami, z których każde zawiera 1 fiolkę z proszkiem, 1 ampułkostrzykawkę z rozpuszczalnikiem, 1 łącznik fiolki z igłą, 2 waciki nasączone alkoholem lub
Opakowanie 3-miesięczne z 3x14 oddzielnymi opakowaniami, z których każde zawiera 1 fiolkę z proszkiem, 1 ampułkostrzykawkę z rozpuszczalnikiem, 1 łącznik fiolki z igłą, 2 waciki nasączone alkoholem lub
Opakowanie 3-miesięczne z 3x15 oddzielnymi opakowaniami, z których każde zawiera 1 fiolkę z proszkiem, 1 ampułkostrzykawkę z rozpuszczalnikiem, 1 łącznik fiolki z igłą, 2 waciki nasączone alkoholem lub
Zestaw do stopniowego zwiększania dawki, który składa się z czterech potrójnych opakowań, odpowiednio oznaczonych różnymi kolorami i ponumerowanych:
- kolorem żółtym oraz numerem 1 (1., 3., 5. dzień leczenia; strzykawka ze skalą 0,25 ml)
- kolorem czerwonym oraz numerem 2 (7., 9., 11. dzień leczenia; strzykawka ze skalą 0,5 ml)
- kolorem zielonym oraz numerem 3 (13., 15., 17. dzień leczenia; strzykawka ze skalą 0,75 ml)
- kolorem niebieskim oraz numerem 4 (19., 21., 23. dzień leczenia; strzykawka ze skalą od 0,25 ml, 0,5 ml, 0,75 ml do 1,0 ml)

Każde potrójne opakowanie zawiera 3 fiolki z proszkiem, 3 ampułkostrzykawki z rozpuszczalnikiem, 3 łączniki fiolki ze wstępnie zamocowaną igłą oraz 6 wacików nasączonych alkoholem.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Rekonstytucja

Aby przygotować gotowy do wstrzyknięcia roztwór liofilizatu interferonu beta-1b, należy połączyć łącznik fiolki z igłą przymocowaną do fiolki. Do łącznika fiolki należy podłączyć ampułkostrzykawkę z rozpuszczalnikiem i wprowadzić 1,2 ml rozpuszczalnika (roztwór chlorku sodu w stężeniu 5,4 mg/ml (0,54% m/v)) do fiolki z produktem Betaferon. Proszek należy całkowicie rozpuścić, nie wstrząsając fiolki.

Po przygotowaniu roztworu należy pobrać 1,0 ml roztworu z fiolki do strzykawki w celu podania 250 mikrogramów produktu Betaferon. Aby przygotować roztwór w schemacie stopniowego zwiększania dawki, należy pobrać odpowiednią objętość roztworu z fiolki do strzykawki, jak podano w punkcie 4.2.

Przed wstrzyknięciem należy odłączyć fiolkę z łącznikiem fiolki od ampułkostrzykawki. Betaferon można również podawać za pomocą właściwego automatycznego wstrzykiwacza.

Kontrola przed użyciem

Przed użyciem należy obejrzeć przygotowany roztwór. Powinien być przezroczysty lub jasnożółty, słabo opalizujący do opalizującego.

Roztwór należy zniszczyć, jeżeli zawiera jakiekolwiek cząstki lub zmienił zabarwienie.

Usuwanie produktu

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY PO DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Bayer AG

51368 Leverkusen

Niemcy

8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EU/1/95/003/005

EU/1/95/003/006

EU/1/95/003/007

EU/1/95/003/008

EU/1/95/003/009

EU/1/95/003/010

EU/1/95/003/011

EU/1/95/003/012

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 30 listopada 1995

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 31 stycznia 2006

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Szczegółowe informacje o tym produkcie leczniczym są dostępne na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków http://www.ema.europa.eu.

Kontakt