Powered by Biogen Poland Sp. z o.o.
Powered by Biogen Poland Sp. z o.o.
Ponvory 2 mg tabletki powlekane
Ponvory 3 mg tabletki powlekane
Ponvory 4 mg tabletki powlekane
Ponvory 5 mg tabletki powlekane
Ponvory 6 mg tabletki powlekane
Ponvory 7 mg tabletki powlekane
Ponvory 8 mg tabletki powlekane
Ponvory 9 mg tabletki powlekane
Ponvory 10 mg tabletki powlekane
Ponvory 20 mg tabletki powlekane
Ponvory 2 mg tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana zawiera 2 mg ponesimodu.
Substancja pomocnicza o znanym działaniu
Każda tabletka zawiera 23 mg laktozy.
Ponvory 3 mg tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana zawiera 3 mg ponesimodu.
Substancja pomocnicza o znanym działaniu
Każda tabletka zawiera 22 mg laktozy.
Ponvory 4 mg tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana zawiera 4 mg ponesimodu.
Substancja pomocnicza o znanym działaniu
Każda tabletka zawiera 21 mg laktozy.
Ponvory 5 mg tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg ponesimodu.
Substancja pomocnicza o znanym działaniu
Każda tabletka zawiera 118 mg laktozy.
Ponvory 6 mg tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana zawiera 6 mg ponesimodu.
Substancja pomocnicza o znanym działaniu
Każda tabletka zawiera 117 mg laktozy.
Ponvory 7 mg tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana zawiera 7 mg ponesimodu.
Substancja pomocnicza o znanym działaniu
Każda tabletka zawiera 117 mg laktozy.
Ponvory 8 mg tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana zawiera 8 mg ponesimodu.
Substancja pomocnicza o znanym działaniu
Każda tabletka zawiera 116 mg laktozy.
Ponvory 9 mg tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana zawiera 9 mg ponesimodu.
Substancja pomocnicza o znanym działaniu
Każda tabletka zawiera 115 mg laktozy.
Ponvory 10 mg tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg ponesimodu.
Substancja pomocnicza o znanym działaniu
Każda tabletka zawiera 114 mg laktozy.
Ponvory 20 mg tabletki powlekane
Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg ponesimodu.
Substancja pomocnicza o znanym działaniu
Każda tabletka zawiera 104 mg laktozy.
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
Tabletka powlekana (tabletka)
Ponvory 2 mg tabletki powlekane
Biała, okrągła, dwustronnie wypukła, tabletka powlekana o średnicy 5 mm z napisem „2” z jednej strony i łukiem z drugiej strony.
Ponvory 3 mg tabletki powlekane
Czerwona, okrągła, dwustronnie wypukła, tabletka powlekana o średnicy 5 mm z napisem „3” z jednej strony i łukiem z drugiej strony.
Ponvory 4 mg tabletki powlekane
Fioletowa, okrągła, dwustronnie wypukła, tabletka powlekana o średnicy 5 mm z napisem „4” z jednej strony i łukiem z drugiej strony.
Ponvory 5 mg tabletki powlekane
Zielona, okrągła, dwustronnie wypukła, tabletka powlekana o średnicy 8,6 mm z napisem „5” z jednej strony i łukiem oraz napisem „A” z drugiej strony.
Ponvory 6 mg tabletki powlekane
Biała, okrągła, dwustronnie wypukła, tabletka powlekana o średnicy 8,6 mm z napisem „6” z jednej strony i łukiem oraz napisem „A” z drugiej strony.
Ponvory 7 mg tabletki powlekane
Czerwona, okrągła, dwustronnie wypukła, tabletka powlekana o średnicy 8,6 mm z napisem „7” z jednej strony i łukiem oraz napisem „A” z drugiej strony.
Ponvory 8 mg tabletki powlekane
Fioletowa, okrągła, dwustronnie wypukła, tabletka powlekana o średnicy 8,6 mm z napisem „8” z jednej strony i łukiem oraz napisem „A” z drugiej strony.
Ponvory 9 mg tabletki powlekane
Brązowa, okrągła, dwustronnie wypukła, tabletka powlekana o średnicy 8,6 mm z napisem „9” z jednej strony i łukiem oraz napisem „A” z drugiej strony.
Ponvory 10 mg tabletki powlekane
Pomarańczowa, okrągła, dwustronnie wypukła, tabletka powlekana o średnicy 8,6 mm z napisem „10” z jednej strony i łukiem oraz napisem „A” z drugiej strony.
Ponvory 20 mg tabletki powlekane
Żółta, okrągła, dwustronnie wypukła, tabletka powlekana o średnicy 8,6 mm z napisem „20” z jednej strony i łukiem oraz napisem „A” z drugiej strony.
Produkt leczniczy Ponvory jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z nawracającymi postaciami stwardnienia rozsianego (RMS) w okresie aktywności choroby, co określono na podstawie cech klinicznych lub stwierdzono w badaniach obrazowych.
Leczenie należy rozpoczynać pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu stwardnienia rozsianego.
Dawkowanie
Rozpoczęcie leczenia Leczenie należy rozpocząć od opakowania przeznaczonego do rozpoczynania leczenia przez pierwsze 14 dni (patrz punkt 6.5). Leczenie rozpoczyna się od jednej tabletki o mocy 2 mg podawanej doustnie raz na dobę w dniu 1., a zwiększanie dawki odbywa się zgodnie z harmonogramem podanym w tabeli 1.
Tabela 1: Schemat zwiększania dawki
|
Dzień |
Dawka dobowa |
|
Dzień 1. i 2. |
2 mg |
|
Dzień 3. i 4. |
3 mg |
|
Dzień 5. i 6. |
4 mg |
|
Dzień 7. |
5 mg |
|
Dzień 8. |
6 mg |
|
Dzień 9. |
7 mg |
|
Dzień 10. |
8 mg |
|
Dzień 11. |
9 mg |
|
Dzień 12., 13. i 14. |
10 mg |
W przypadku przerwania procesu zwiększania dawki, należy postępować zgodnie z zaleceniami dotyczącymi pominięcia dawki (patrz również punkt 4.2, „Ponowne rozpoczęcie terapii po przerwaniu leczenia w trakcie zwiększania dawki lub okresu podtrzymywania dawki”).
Dawka podtrzymująca
Po zakończeniu procesu zwiększania dawki (patrz również punkt 4.2, Rozpoczęcie leczenia), zalecaną dawką podtrzymującą produktu Ponvory jest jedna tabletka o mocy 20 mg przyjmowana doustnie raz na dobę.
Ponowne rozpoczęcie terapii po przerwaniu leczenia w trakcie zwiększania dawki lub okresu podtrzymywania dawki
W przypadku pominięcia 4 lub więcej kolejnych dawek ponesimodu w okresie zwiększania dawki lub podtrzymywania dawki zaleca się takie samo monitorowanie po podaniu pierwszej dawki jak w przypadku rozpoczynania leczenia.
Szczególne grupy pacjentów
Osoby w podeszłym wieku
Badania kliniczne ponesimodu nie obejmowały pacjentów w wieku 65 lat i starszych. Ponesimod należy stosować ostrożnie u pacjentów w wieku 65 lat i starszych ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności.
Zaburzenia czynności nerek
Na podstawie klinicznych badań farmakologicznych nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi do ciężkich, zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2).
Zaburzenia czynności wątroby
Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg Child-Pugh) (patrz punkt 5.2).
Stosowanie produktu leczniczego Ponvory jest przeciwwskazane u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (odpowiednio klasa B i C według klasyfikacji Child-Pugh) (patrz punkty 4.3, 5.2).
Dzieci i młodzież
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Ponvory u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych.
Sposób podawania
Ponesimod należy podawać doustnie raz na dobę. Ponesimod może być przyjmowany z pokarmem lub bez (patrz punkt 5.2).
Bradyarytmia
Rozpoczynanie leczenia ponesimodem
Przed rozpoczęciem leczenia ponesimodem należy u wszystkich pacjentów wykonać elektrokardiogram (EKG) w celu ustalenia, czy występują zaburzenia przewodnictwa. U pacjentów z potwierdzonymi wcześniejszymi stanami chorobowymi zaleca się monitorowanie po podaniu pierwszej dawki (patrz poniżej).
Rozpoczęcie leczenia ponesimodem może skutkować przejściowym zmniejszeniem częstości akcji serca (ang. heart rate, HR) i opóźnieniami przewodzenia przedsionkowo-komorowego (AV) (patrz punkty 4.8 i 5.1), dlatego należy zastosować schemat wstępnego zwiększania dawki do osiągnięcia dawki podtrzymującej ponesimodu równej 20 mg (patrz punkt 4.2).
Po podaniu pierwszej dawki ponesimodu, zmniejszenie częstości akcji serca (HR) zwykle rozpoczyna się w ciągu godziny i osiąga swój nadir w ciągu 2-4 godzin. HR zwykle powraca do poziomu wyjściowego 4-5 godzin po podaniu. Średni spadek HR w 1. dniu dawkowania (2 mg) wynosił 6 uderzeń na minutę. Przy zwiększaniu dawki po 1. dniu, spadek HR jest mniej wyraźny i nie obserwuje się dalszego spadku HR po 3. dniu.
Należy zachować ostrożność podczas rozpoczynania leczenia ponesimodem u pacjentów otrzymujących leki beta-adrenolityczne ze względu na addytywny wpływ na zmniejszenie częstości akcji serca; może być konieczne tymczasowe przerwanie leczenia beta-blokerami przed rozpoczęciem leczenia ponesimodem (patrz punkt poniżej i patrz punkt 4.5).
U pacjentów otrzymujących stabilną dawkę leku beta-adrenolitycznego, przed wprowadzeniem leczenia ponesimodem należy ocenić spoczynkowe HR. Jeśli spoczynkowe HR jest większe niż 55 uderzeń na minutę w przypadku długotrwałego leczenia beta-adrenolitykami, można wprowadzić ponesimod. Jeśli spoczynkowe HR jest mniejsze lub równe 55 uderzeń na minutę, stosowanie leków beta-adrenolitycznych należy przerwać do momentu, gdy wartość wyjściowa HR będzie większa niż 55 uderzeń na minutę. Następnie można rozpocząć leczenie ponesimodem i ponownie rozpocząć leczenie beta-adrenolitykiem po zwiększeniu dawki ponesimodu do docelowej dawki podtrzymującej (patrz punkt 4.5). Leczenie lekami beta-adrenolitycznymi można rozpocząć u pacjentów otrzymujących stabilne dawki ponesimodu.
Monitorowanie po podaniu pierwszej dawki u pacjentów z potwierdzonymi wcześniejszymi chorobami serca
Z powodu ryzyka wystąpienia zmniejszenia częstości akcji serca (HR) w wyniku rozpoczęcia leczenia ponesimodem zaleca się po podaniu pierwszej dawki, wdrożenie 4-godzinnego monitorowania u pacjentów z bradykardią zatokową [HR mniej niż 55 uderzeń na minutę], blokiem przedsionkowo- komorowym pierwszego lub drugiego stopnia [typ Mobitz I] lub dodatnim wywiadem w kierunku zawału mięśnia sercowego lub niewydolnością serca, które wystąpiły ponad 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia i w stanie ustabilizowanym (patrz punkt 5.1).
Pierwszą dawkę ponesimodu należy podać w warunkach, w których dostępne są odpowiednie środki do leczenia objawowej bradykardii. Przez 4 godziny po podaniu pierwszej dawki należy monitorować pacjentów pod kątem występowania objawów przedmiotowych i podmiotowych bradykardii z minimum cogodzinnym pomiarem tętna i ciśnienia tętniczego krwi. U tych pacjentów należy wykonać EKG pod koniec 4-godzinnego okresu obserwacji.
Zaleca się przeprowadzenie dodatkowego monitorowania po 4 godzinach, gdy wystąpi którakolwiek z poniżej wymienionych nieprawidłowości (nawet w przypadku braku objawów), należy kontynuować monitorowanie do czasu ustąpienia nieprawidłowości:
Jeśli po podaniu wystąpi objawowa bradykardia, bradyarytmia lub objawy związane z przewodnictwem, lub jeśli w ciągu 4 godzin po podaniu wystąpi nowy epizod bloku przedsionkowokomorowego (AV) drugiego stopnia lub wyższego lub odstęp QTc będzie większy lub równy 500 ms, należy rozpocząć odpowiednie postępowanie, ciągłe monitorowanie EKG i kontynuować monitorowanie aż do ustąpienia objawów, jeśli nie jest wymagane leczenie farmakologiczne. Jeśli leczenie farmakologiczne jest wymagane, należy kontynuować monitorowanie przez noc i powtórzyć 4-godzinne monitorowanie po podaniu drugiej dawki.
Aby określić czy można bezpiecznie stosować terapię oraz określić najbardziej odpowiednią strategię monitorowania, należy zasięgnąć porady kardiologa przed rozpoczęciem leczenia ponesimodem u następujących grup pacjentów
Zakażenia
Ryzyko zakażeń
Ponesimod powoduje zmniejszenie liczby limfocytów we krwi obwodowej średnio do 30-40% wartości wyjściowej w wyniku odwracalnego zatrzymania limfocytów w tkankach limfatycznych. Z tego powodu ponesimod może zwiększać ryzyko zakażeń (patrz punkt 4.8). Odnotowano zagrażające życiu i rzadkie śmiertelne zakażenia w związku z zastosowaniem modulatorów receptora sfingozyno-1-fosforanu (S1P).
Przed rozpoczęciem leczenia ponesimodem powinny być dostępne ostatnie (tj. wykonane w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub po przerwaniu wcześniejszego leczenia) wyniki badania pełnej morfologii krwi z rozmazem (w tym oznaczenie liczby limfocytów).
Zaleca się również okresową ocenę pełnej morfologii krwi w trakcie leczenia. W razie potwierdzenia bezwzględnej liczby limfocytów <0,2 × 109 /l należy przerwać leczenie ponesimodem do czasu, gdy liczba limfocytów powróci do poziomu >0,8 × 109 /l, wówczas można rozważyć ponowne rozpoczęcie leczenia ponesimodem.
Rozpoczęcie podawania ponesimodu u pacjentów z jakimkolwiek czynnym zakażeniem należy opóźnić, aż do czasu ustąpienia zakażenia.
Podczas leczenia u pacjentów z objawami zakażenia należy stosować skuteczne metody diagnostyczne i terapeutyczne. W razie wystąpienia ciężkiego zakażenia należy rozważyć zawieszenie leczenia ponesimodem.
W programie badawczym, działania farmakodynamiczne, takie jak działanie zmniejszające liczbę limfocytów obwodowych, powróciły do normy w ciągu 1 tygodnia po zaprzestaniu stosowania ponesimodu. W badaniu OPTIMUM liczba limfocytów obwodowych powróciła do normy w ciągu 2 tygodni po zaprzestaniu stosowania ponesimodu, co było pierwszym ocenianym punktem czasowym. Należy zachować czujność w zakresie występowania objawów zakażenia przez 1-2 tygodnie po zaprzestaniu stosowania ponesimodu (patrz poniżej i punkt 4.8).
Zakażenia wirusem opryszczki
W programie badawczym ponesimodu zgłaszano przypadki zakażenia wirusem opryszczki (patrz punkt 4.8).
U pacjentów bez przebytej ospy wietrznej potwierdzonej przez fachowy personel medyczny lub bez udokumentowanego pełnego cyklu szczepienia przeciwko wirusowi ospy wietrznej i półpaśca (ang. varicella zoster virus, VZV) należy przed rozpoczęciem leczenia przeprowadzić badanie na obecność przeciwciał przeciwko VZV. U pacjentów z ujemnym wynikiem badania na obecność przeciwciał zaleca się podanie pełnego cyklu szczepienia przeciwko ospie przed rozpoczęciem leczenia ponesimodem. Aby umożliwić rozwinięcie pełnego działania szczepionki, należy rozpocząć leczenie ponesimodem 4 tygodnie po szczepieniu. Patrz punkt Szczepienia poniżej.
Zakażenia kryptokokowe
Zgłaszano przypadki kryptokokowego zapalenia opon mózgowych (ang.cryptococcal meningoencephalitis, CM ) ze skutkiem śmiertelnym oraz rozsiane zakażenia kryptokokowe podczas stosowania innych modulatorów receptora S1P. Nie zgłoszono przypadków CM u pacjentów leczonych ponesimodem w programie badawczym. Lekarze powinni zachować czujność w odniesieniu do występowania objawów klinicznych lub podmiotowych CM. Pacjenci z objawami przedmiotowymi lub podmiotowymi, odpowiadającymi zakażeniu kryptokokowemu, powinni zostać poddani szybkiej ocenie diagnostycznej i leczeniu. Leczenie ponesimodem powinno być zawieszone do czasu wykluczenia zakażenia kryptokokowego. W przypadku rozpoznania CM należy rozpocząć odpowiednie leczenie.
Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (ang. progressive multifocal leukoencephalopathy, PML)
Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia to wirusowe zakażenie oportunistyczne mózgu wywołane przez wirusa Johna Cunninghama (JCV), które zwykle występuje u pacjentów z obniżoną odpornością i może prowadzić do zgonu lub ciężkiej niepełnosprawności. Typowe objawy związane z PML są różne, nasilają się na przestrzeni dni lub tygodni i obejmują postępujące osłabienie jednej strony ciała lub niezborność kończyn, zaburzenia widzenia oraz zmiany w sposobie myślenia, pamięci i orientacji, prowadzące do stanu splątania i zmian osobowości.
Nie zgłaszano przypadków PML u pacjentów leczonych ponesimodem w programie badawczym; jednakże PML zgłaszano u pacjentów leczonych modulatorem receptora S1P i w przypadku stosowania innych terapii w stwardnieniu rozsianym (MS) i był on związany z pewnymi czynnikami ryzyka (np. pacjenci z obniżoną odpornością, politerapia lekami immunosupresyjnymi). Lekarze powinni zachować czujność w odniesieniu do objawów klinicznych lub wyników badań rezonansu magnetycznego (MRI), które mogą wskazywać na PML. Badania MRI mogą ujawnić zagrożenie wcześniej, zanim wystąpią kliniczne objawy przedmiotowe lub podmiotowe. W przypadku podejrzenia PML należy wstrzymać leczenie ponesimodem do czasu wykluczenia PML. W razie potwierdzenia PML należy zaprzestać leczenia ponesimodem.
Wcześniejsze i jednoczesne leczenie lekami przeciwnowotworowymi, immunomodulującymi lub immunosupresyjnymi.
U pacjentów przyjmujących leki przeciwnowotworowe, modulujące układ odpornościowy lub immunosupresyjne (w tym kortykosteroidy), lub jeśli w przeszłości stosowano te produkty lecznicze, przed rozpoczęciem leczenia ponesimodem należy rozważyć ewentualne niezamierzone addycyjne działanie na układ odpornościowy (patrz punkt 4.5).
W przypadku zmiany leczenia z immunosupresyjnych produktów leczniczych o przedłużonym działaniu immunologicznym należy uwzględnić ich okres półtrwania i mechanizm działania, aby uniknąć addycyjnego działania immunologicznego, a jednocześnie zminimalizować ryzyko reaktywacji choroby po rozpoczęciu stosowania ponesimodu.
Modelowanie farmakokinetyczne i (lub) farmakodynamiczne wskazuje, że liczba limfocytów powróciła do normalnego zakresu u >90% zdrowych osób w ciągu 1 tygodnia od zakończenia terapii ponesimodem (patrz punkt 5.1). W programie badawczym działania farmakodynamiczne, takie jak zmniejszenie liczby limfocytów obwodowych, powróciły do normy w ciągu 1 tygodnia od zakończenia terapii ponesimodem.
Stosowanie leków immunosupresyjnych może prowadzić do addycyjnego działania na układ odpornościowy, dlatego należy zachować ostrożność do 1 tygodnia po podaniu ostatniej dawki ponesimodu (patrz punkt 4.5).
Szczepienia
Brak danych klinicznych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania szczepień u pacjentów przyjmujących ponesimod. Szczepienia mogą być mniej skuteczne, jeśli są stosowane podczas leczenia ponesimodem.
Należy unikać stosowania żywych atenuowanych szczepionek w trakcie stosowania ponesimodu. Jeżeli konieczne jest zastosowanie szczepionki żywej atenuowanej, należy przerwać leczenie ponesimodem na 1 tydzień przed i do 4 tygodni po planowanym szczepieniu (patrz punkt 4.5).
Obrzęk plamki żółtej
Ponesimod zwiększa ryzyko wystąpienia obrzęku plamki żółtej (patrz punkt 4.8). U wszystkich pacjentów zaleca się przeprowadzenie oceny dna oka, w tym plamki żółtej, przed rozpoczęciem leczenia i ponownie w dowolnym momencie, jeśli pacjent zgłosi jakiekolwiek zmiany dotyczące widzenia podczas leczenia ponesimodem.
W badaniach klinicznych u pacjentów ze wszystkimi dawkami ponesimodu częstość występowania obrzęku plamki żółtej wynosiła 0,7%, u większości pacjentów występowały wcześniejsze czynniki ryzyka lub współistniejące stany chorobowe. Większość przypadków wystąpiła w ciągu pierwszych 6 miesięcy terapii.
U chorych z obrzękiem plamki żółtej nie należy rozpoczynać terapii ponesimodem do czasu jego ustąpienia.
Nie oceniano skutków kontynuacji leczenia ponesimodem u pacjentów z obrzękiem plamki. U pacjentów z objawami wzrokowymi obrzęku plamki należy dokonać oceny i w razie potwierdzenia zaleca się przerwanie leczenia ponesimodem. Przed podjęciem decyzji o ewentualnym wznowieniu leczenia po ustąpieniu obrzęku plamki żółtej, należy wziąć pod uwagę potencjalne korzyści i ryzyko u konkretnego pacjenta
Obrzęk plamki żółtej u pacjentów z zapaleniem błony naczyniowej lub cukrzycą w wywiadzie
Pacjenci z zapaleniem błony naczyniowej w wywiadzie oraz chorzy na cukrzycę są narażeni na zwiększone ryzyko obrzęku plamki żółtej podczas terapii modulatorami receptora S1P. Dlatego też przed rozpoczęciem leczenia ponesimodem pacjenci ci powinni regularnie wykonywać badania dna oka, w tym plamki żółtej, a w trakcie terapii powinni być poddawani ocenie kontrolnej.
Działania na układ oddechowy
U pacjentów leczonych ponesimodem obserwowano, zależne od dawki, zmniejszenie natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (FEV1) i zmniejszenie zdolności dyfuzyjnej dla tlenku węgla (DLCO), najczęściej występujące w pierwszym miesiącu po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.8). Objawy oddechowe związane z leczeniem ponesimodem mogą zostać zniesione po podaniu krótko działającego agonisty beta2.
Ponesimod należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z ciężką chorobą układu oddechowego, zwłóknieniem płuc i przewlekłą obturacyjną chorobą płuc. Podczas terapii ponesimodem należy wykonać spirometryczną ocenę czynności oddechowej, jeśli jest to wskazane klinicznie.
Uszkodzenie wątroby
U pacjentów leczonych ponesimodem może wystąpić zwiększenie aktywności aminotransferaz (patrz punkt 4.8). Ostatnie (tj. w ciągu ostatnich 6 miesięcy) wyniki badań aktywności aminotransferaz i bilirubiny należy poddać przeglądowi przed rozpoczęciem leczenia ponesimodem.
U pacjentów, u których występują objawy sugerujące zaburzenia czynności wątroby, takie jak: niewyjaśnione nudności, wymioty, ból brzucha, zmęczenie, brak łaknienia, wysypka z eozynofilią lub żółtaczka i (lub) ciemny mocz w trakcie leczenia, należy monitorować hepatotoksyczność. Leczenie ponesimodem należy przerwać w przypadku potwierdzenia znacznego uszkodzenia wątroby (np. AlAT przekraczające 3-krotnie górną granicę normy, a bilirubina całkowita przekraczająca 2-krotnie górną granicę normy).
Chociaż nie ma danych pozwalających ustalić, czy u pacjentów z istniejącymi wcześniej chorobami wątroby istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia podwyższonych wartości testów czynności wątroby podczas stosowania ponesimodu, należy zachować ostrożność podczas stosowania ponesimodu u pacjentów, u których w wywiadzie stwierdzono istotne choroby wątroby (patrz punkt 4.2).
Zwiększone ciśnienie krwi
U pacjentów leczonych ponesimodem zaobserwowano łagodny, odwracalny wzrost ciśnienia tętniczego (średnia zmiana mniejsza niż 3 mmHg) (patrz punkt 4.8). Ciśnienie krwi powinno być regularnie monitorowane podczas leczenia ponesimodem i odpowiednio kontrolowane.
Nowotwory skóry
Ze względu na ryzyko rozwoju złośliwych nowotworów skóry (patrz punkt 4.8), należy przestrzec pacjentów leczonych ponesimodem przed ekspozycją na promieniowanie słoneczne bez ochrony. Pacjenci ci nie powinni otrzymywać jednoczesnej fototerapii promieniowaniem UV-B lub fotochemioterapii PUVA.
Kobiety w wieku rozrodczym
Na podstawie badań przeprowadzonych na zwierzętach stwierdzono, że ponesimod może powodować uszkodzenia płodu. Z powodu ryzyka dla płodu ponesimod jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji (patrz punkty 4.3 i 4.6). Przed rozpoczęciem leczenia kobiety w wieku rozrodczym należy uzyskać negatywny wynik testu ciążowego (patrz punkt 4.6). Ponieważ okres wypłukiwania ponesimodu z organizmu trwa około 1 tygodnia, kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia oraz przez 1 tydzień po przerwaniu stosowania ponesimodu.
Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii
U pacjentów otrzymujących modulator receptora S1P odnotowano rzadkie przypadki zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii ( ang. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES). Takie przypadki nie były zgłaszane u pacjentów leczonych ponesimodem w programie badawczym. Jednakże, jeśli u pacjenta leczonego ponesimodem wystąpią jakiekolwiek nieoczekiwane neurologiczne lub psychiatryczne objawy przedmiotowe lub podmiotowe (np. deficyty poznawcze, zmiany zachowania, korowe zaburzenia widzenia lub jakiekolwiek inne neurologiczne przedmiotowe lub podmiotowe objawy korowe), jakikolwiek objaw przedmiotowy lub podmiotowy sugerujący wzrost ciśnienia wewnątrzczaszkowego lub przyspieszone pogorszenie stanu neurologicznego, lekarz powinien niezwłocznie zaplanować pełne badanie fizykalne i neurologiczne oraz rozważyć wykonanie badania MRI. Objawy zespołu PRES są zazwyczaj odwracalne, jednak mogą prowadzić do udaru niedokrwiennego lub krwotoku mózgowego. Opóźnienie rozpoznania i leczenia może być przyczyną trwałych następstw neurologicznych. W przypadku podejrzenia zespołu PRES, leczenie ponesimodem należy przerwać.
Nawrót choroby po zaprzestaniu stosowania ponesimodu
Po przerwaniu stosowania innego modulatora receptorów S1P rzadko zgłaszano przypadki ciężkiego zaostrzenia choroby, w tym efekt z odbicia. Należy rozważyć możliwość ciężkiego zaostrzenia choroby po zaprzestaniu leczenia ponesimodem. Po zaprzestaniu leczenia ponesimodem należy obserwować pacjentów pod kątem wystąpienia ciężkiego zaostrzenia lub nawrotu wysokiej aktywności choroby i w razie potrzeby wdrożyć odpowiednie leczenie (patrz wyżej).
Substancje pomocnicze
Laktoza
Produkt leczniczy Ponvory zawiera laktozę (patrz punkt 2). Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi problemami nietolerancji galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zaburzeniem wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.
Sód
Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, co oznacza, że jest zasadniczo „wolny od sodu”.
Leki przeciwnowotworowe, immunomodulujące lub immunosupresyjne
Ponesimod nie był badany przy jednoczesnym stosowaniu leków przeciwnowotworowych, immunomodulujących lub immunosupresyjnych. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania leków ze względu na ryzyko wystąpienia dodatkowego działania immunologicznego w trakcie takiej terapii i w tygodniach po jej zakończeniu (patrz punkt 4.4).
Leki przeciwarytmiczne, wydłużające odstęp QT i mogące zmniejszać częstość akcji serca
Ponesimod nie był badany u pacjentów przyjmujących produkty lecznicze wydłużające odstęp QT (patrz punkt 4.4).
Leki beta-adrenolityczne
Ujemny efekt chronotropowy jednoczesnego podawania ponesimodu i propranololu oceniano w specjalnym farmakodynamicznym badaniu bezpieczeństwa. Dodanie ponesimodu do propranololu w stanie stacjonarnym wywiera dodatkowy wpływ na częstość akcji serca.
W badaniu interakcji, ponesimod podawany zgodnie ze schematem zwiększania dawki (patrz punkt 4.2) był podawany osobom otrzymującym propranolol (80 mg) raz na dobę w stanie stacjonarnym. W porównaniu z ponesimodem w monoterapii, skojarzenie z propranololem po pierwszej dawce ponesimodu (2 mg) powodowało zmniejszenie średniej godzinowej częstości akcji serca o 12,4 uderzeń na minutę (90% CI: -15,6 do -9,1), a przy pierwszej dawce ponesimodu (20 mg) po zakończeniu zwiększania dawki, zmniejszenie średniej godzinowej akcji serca o 7,4 uderzeń na minutę (90% CI: -10,9 do -3,9). Nie stwierdzono istotnych zmian w farmakokinetyce ponesimodu lub propranololu.
Szczepionki
Szczepienia mogą być mniej skuteczne, jeśli są stosowane podczas leczenia ponesimodem i przez okres do 1 tygodnia po przerwaniu leczenia (patrz punkt 4.4).
Stosowanie żywych szczepionek atenuowanych może nieść ze sobą ryzyko zakażenia i dlatego należy unikać ich stosowania podczas leczenia ponesimodem i przez okres do 1 tygodnia po przerwaniu leczenia ponesimodem (patrz punkt 4.4).
Wpływ innych produktów leczniczych na ponesimod
Jest mało prawdopodobne, aby produkty lecznicze będące inhibitorami głównych enzymów CYP lub UGT miały wpływ na farmakokinetykę ponesimodu (patrz punkt 5.2).
Jednoczesne podawanie ponesimodu z silnymi induktorami wielu szlaków metabolicznych ponesimodu (patrz punkt 5.2) może zmniejszać ogólnoustrojową ekspozycję na ponesimod. Nie wiadomo, czy to zmniejszenie ma znaczenie kliniczne.
Ponesimod nie jest substratem P-gp, BCRP (ang. Breast Cancer Resistance Protein), transporterów OATP1B1 lub OATP1B3. Jest mało prawdopodobne, aby produkty lecznicze będące inhibitorami tych transporterów miały wpływ na farmakokinetykę ponesimodu.
Wpływ ponesimodu na inne produkty lecznicze
Jest mało prawdopodobne, aby ponesimod i jego metabolity wykazywały jakikolwiek klinicznie istotny potencjał interakcji z enzymami CYP lub UGT lub z transporterami (patrz punkt 5.2).
Doustne produkty antykoncepcyjne
Jednoczesne podawanie ponesimodu z doustnym hormonalnym produktem antykoncepcyjnym (zawierającym 1 mg noretysteronu/norethindronu i 35 mikrogramów etynyloestradiolu) nie wykazało klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych z ponesimodem. Dlatego nie oczekuje się, że jednoczesne stosowanie ponesimodu zmniejszy skuteczność hormonalnych produktów antykoncepcyjnych. Nie przeprowadzono badań interakcji z doustnymi produktami antykoncepcyjnymi zawierającymi inne progestageny, jednak nie oczekuje się wpływu ponesimodu na ich ekspozycję.
Dzieci i młodzież
Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
Kobiety w wieku rozrodczym, antykoncepcja u kobiet
Produkt leczniczy Ponvory jest przeciwwskazany do stosowania u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji (patrz punkt 4.3). Przed rozpoczęciem leczenia u kobiet w wieku rozrodczym należy uzyskać negatywny wynik testu ciążowego oraz udzielić im informacji dotyczących ryzyka dla płodu i konieczności stosowania skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia ponesimodem. Ponieważ okres wypłukiwania ponesimodu z organizmu po zaprzestaniu leczenia trwa około 1 tygodnia, istnieje potencjalne zagrożenie dla płodu, a kobiety muszą stosować skuteczną antykoncepcję w tym okresie (patrz punkt 4.4).
Konkretne działania są również zawarte w liście kontrolnej dla pracowników ochrony zdrowia. Działania te należy wdrożyć przed przepisaniem kobietom ponesimodu oraz w trakcie leczenia.
W przypadku przerwania leczenia ponesimodem w celu zaplanowania ciąży należy wziąć pod uwagę możliwość powrotu aktywności choroby (patrz punkt 4.4).
Ciąża
Produkt leczniczy Ponvory jest przeciwwskazany do stosowania w czasie ciąży (patrz punkt 4.3). Chociaż nie ma danych dotyczących stosowania ponesimodu u kobiet w ciąży, badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną (patrz punkt 5.3). Jeśli kobieta zajdzie w ciążę w trakcie leczenia, należy natychmiast przerwać stosowanie ponesimodu. Należy udzielić porady medycznej dotyczącej ryzyka szkodliwego wpływu na płód związanego z leczeniem (patrz punkt 5.3) oraz przeprowadzić badania kontrolne.
Na podstawie dotychczasowych obserwacji klinicznych u pacjentów otrzymujących inny modulator receptora S1P, ich stosowanie wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia poważnych wad wrodzonych.
Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy ponesimod lub jego metabolity są wydzielane do mleka ludzkiego. Badanie przeprowadzone na szczurach w okresie laktacji wykazało wydzielanie ponesimodu do mleka (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i (lub) niemowląt. Kobiety karmiące piersią nie powinny stosować produktu Ponvory.
Płodność
Wpływ ponesimodu na płodność u ludzi nie został zbadany. Dane z badań przedklinicznych nie sugerują, aby ponesimod wiązał się ze zwiększonym ryzykiem zmniejszenia płodności (patrz punkt 5.3).
Produkt leczniczy Ponvory nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania
Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są: zapalenie jamy nosowej i gardła (19,7%), zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (17,9%) i zakażenie górnych dróg oddechowych (11%).
Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
Działania niepożądane stwierdzane podczas stosowania ponesimodu w kontrolowanych badaniach klinicznych i niekontrolowanych badaniach rozszerzonych są uszeregowane według częstości występowania, przy czym najczęstsze z nich występują w pierwszej kolejności. Częstość występowania zdefiniowano według następującej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (od ≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).
Tabela 2: Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych
|
Klasyfikacja układów i narządów |
Bardzo często |
Często |
Niezbyt często |
|
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze |
zapalenie jamy nosowej i gardła, zakażenie górnych dróg oddechowych |
zakażenie dróg moczowych, zapalenie oskrzeli, grypa, nieżyt nosa, zakażenie dróg oddechowych, zakażenie wirusowe dróg oddechowych, zapalenie gardła, zapalenie zatok, zakażenie wirusowe, półpasiec, zapalenie gardła, zapalenie płuc |
|
|
Zaburzenia krwi i układu chłonnego |
|
limfopenia, zmniejszenie liczby limfocytów |
|
|
Zaburzenia psychiczne |
|
depresja, bezsenność, lęk |
|
|
Zaburzenia układu nerwowego |
|
zawroty głowy, hipoestezja, senność, migrena, drgawki |
|
|
Zaburzenia oka |
|
obrzęk plamki żółtej |
|
|
Zaburzenia ucha i błędnika |
|
uczucie wirowania |
|
|
Zaburzenia serca |
|
|
bradykardia |
|
Zaburzenia naczyniowe |
|
nadciśnienie tętnicze |
|
|
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia |
|
duszność, kaszel |
|
|
Zaburzenia żołądka i jelit |
|
dyspepsja |
suchość w ustach |
|
Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej |
|
ból pleców, ból stawów, ból w kończynach, skręcenie więzadła |
obrzęk stawów |
|
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania |
|
zmęczenie, gorączka, obrzęk obwodowy, dyskomfort w klatce piersiowej |
|
|
Badania diagnostyczne |
zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej |
zwiększenie aktywności aminotransferazy, asparaginianowej hipercholesterolemia, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zwiększenie aktywności białka C-reaktywnego, zwiększenie aktywności aminotransferaz, zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi |
hiperkaliemia |
Opis wybranych działań niepożądanych
Bradyarytmia
W badaniu 3. fazy OPTIMUM (patrz punkt 5.1) bradykardia w momencie rozpoczęcia leczenia (bradykardia zatokowa/HR poniżej 50 uderzeń na minutę w zapisie EKG w 1. dniu) wystąpiła u 5,8% pacjentów leczonych ponesimodem w porównaniu z 1,6% pacjentów otrzymujących 14 mg teriflunomidu. Pacjenci, u których wystąpiła bradykardia, byli na ogół bezobjawowi. Bradykardia ustąpiła u wszystkich pacjentów bez interwencji i nie wymagała przerwania leczenia ponesimodem. W 1. dniu u 3 pacjentów leczonych ponesimodem stwierdzono po podaniu dawki bezobjawową wartość HR mniejszą lub równą 40 uderzeń na minutę; u wszystkich 3 pacjentów wartość wyjściowa HR była mniejsza niż 55 uderzeń na minutę.
Rozpoczęcie leczenia ponesimodem wiązało się z przejściowymi opóźnieniami przewodzenia przedsionkowo-komorowego (AV), które przebiegały według podobnego schematu jak obserwowany spadek HR podczas zwiększania dawki. Opóźnienia przewodzenia AV objawiały się jako blok AV pierwszego stopnia (wydłużony odstęp PR w EKG), który wystąpił u 3,4% pacjentów leczonych ponesimodem i u 1,2% pacjentów otrzymujących 14 mg teriflunomidu w badaniu OPTIMUM. W badaniu OPTIMUM nie zaobserwowano bloków AV drugiego stopnia, Mobitz typu I (Wenckebach). Zaburzenia przewodnictwa były zazwyczaj przejściowe, bezobjawowe, ustępowały w ciągu 24 godzin, ustępowały bez interwencji i nie wymagały przerwania leczenia ponesimodem.
Zakażenia
W badaniu 3. fazy OPTIMUM (patrz punkt 5.1) ogólny odsetek zakażeń był porównywalny między pacjentami leczonymi ponesimodem a tymi, którzy otrzymywali teriflunomid w dawce 14 mg (odpowiednio 54,2% vs. 52,1%). Zapalenie jamy nosowej i gardła, i zakażenia wirusowe występowały częściej u pacjentów leczonych ponesimodem. Ciężkie lub poważne zakażenia występowały z częstością 1,6% u pacjentów leczonych ponesimodem w porównaniu z 0,9% pacjentów otrzymujących teriflunomid w dawce 14 mg.
W badaniu OPTIMUM częstość występowania zakażeń opryszczkowych nie różniła się u pacjentów leczonych ponesimodem i u pacjentów otrzymujących teriflunomid w dawce 14 mg (4,8%).
Zmniejszenie liczby limfocytów we krwi
W badaniu OPTIMUM 3,2% pacjentów leczonych ponesimodem w porównaniu z żadnym z pacjentów otrzymujących teriflunomid w dawce 14 mg, wykazano liczbę limfocytów mniejszą niż 0,2 x 109 /l, przy czym na ogół liczby powracały do wartości większych niż 0,2 x 109 /l podczas dalszego leczenia ponesimodem.
Obrzęk plamki żółtej
W badaniu OPTIMUM stwierdzono obrzęk plamki żółtej u 1,1% pacjentów leczonych ponesimodem w porównaniu z brakiem obrzęku plamki żółtej u pacjentów otrzymujących teriflunomid w dawce 14 mg.
Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych
W badaniu OPTIMUM, aktywność AlAT wzrosła trzy- i pięć razy względem górnej granicy normy (GGN), odpowiednio, u 17,3% i 4,6% pacjentów leczonych ponesimodem, w porównaniu z 8,3% i 2,5% pacjentów otrzymujących teriflunomid w dawce 14 mg. Aktywność AlAT wzrosła osiem razy względem GGN u 0,7% pacjentów leczonych ponesimodem, w porównaniu z 2,1% u pacjentów otrzymujących teriflunomid w dawce 14 mg. Większość z tych wzrostów wystąpiła w ciągu 6 lub 12 miesięcy od rozpoczęcia leczenia. Aktywność AlAT powróciła do normy po przerwaniu leczenia ponesimodem. Większość przypadków zwiększenia aktywności AlAT o ≥3×GGN ustąpiła w trakcie kontynuacji leczenia ponesimodem, a pozostałe przypadki ustąpiły po zakończeniu leczenia. W badaniach klinicznych zaprzestano stosowania ponesimodu, jeśli wzrost był większy niż 3-krotny i pacjent wykazywał objawy związane z dysfunkcją wątroby.
Wpływ na układ oddechowy
U pacjentów leczonych ponesimodem zaobserwowano, zależne od dawki, zmniejszenie natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (FEV1) (patrz punkt 4.4). W badaniu OPTIMUM u większego odsetka pacjentów leczonych ponesimodem (19,4%) stwierdzono zmniejszenie o ponad 20% w stosunku do wartości wyjściowej wyrażonej w procentach, przewidywanego FEV1 w porównaniu z 10,6% pacjentów otrzymujących teriflunomid w dawce 14 mg. Zmniejszenie w stosunku do wartości wyjściowej w procentach przewidywanego FEV1 w ciągu 2 lat wyniosło 8,3% u pacjentów leczonych ponesimodem w porównaniu z 4,4% u pacjentów otrzymujących teriflunomid w dawce 14 mg. Zmiany w FEV1 i DLCO wydają się być częściowo odwracalne po zaprzestaniu leczenia. W badaniu OPTIMUM 7 pacjentów odstawiło ponesimod z powodu niepożądanych zdarzeń płucnych (duszności). Ponesimod był badany u chorych na SM z łagodną do umiarkowanej astmą lub przewlekłą obturacyjną chorobą płuc. Zmiany w FEV1 były podobne w tej podgrupie w porównaniu z podgrupą chorych bez zaburzeń płuc w momencie rozpoczynania leczenia.
Zwiększone ciśnienie tętnicze krwi
U pacjentów leczonych ponesimodem w badaniu OPTIMUM średni wzrost ciśnienia skurczowego wynosił 2,9 mmHg, a rozkurczowego 2,8 mmHg w porównaniu z 2,8 mmHg i 3,1 mmHg, odpowiednio, u pacjentów otrzymujących teriflunomid w dawce 14 mg. Wzrost ciśnienia tętniczego krwi przy stosowaniu ponesimodu został stwierdzony po około 1 miesiącu od rozpoczęcia leczenia i utrzymywał się przy dalszym leczeniu. Wartości ciśnienia tętniczego krwi po przerwaniu leczenia ponesimodem wskazują na jego odwracalność. Nadciśnienie tętnicze było zgłaszane jako działanie niepożądane u 10,1% pacjentów leczonych ponesimodem i u 9,0% pacjentów otrzymujących teriflunomid 14 mg.
Nowotwór skóry
W badaniu OPTIMUM stwierdzono przypadek czerniaka złośliwego i dwa przypadki raka podstawnokomórkowego (0,4%) u pacjentów leczonych ponesimodem w porównaniu z jednym przypadkiem raka podstawnokomórkowego (0,2%) u pacjentów otrzymujących teriflunomid w dawce 14 mg. Stwierdzono zwiększone ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych skóry w skojarzeniu z innym modulatorem receptora S1P.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
Objawy przedmiotowe i podmiotowe
U pacjentów, którzy przedawkowali ponesimod, szczególnie przy rozpoczęciu lub ponownym rozpoczęciu leczenia, ważne jest obserwowanie objawów przedmiotowych i podmiotowych bradykardii oraz zaburzeń przewodnictwa AV, mogących wymagać także nocnego monitorowania. Wymagane są regularne pomiary tętna i ciśnienia tętniczego krwi, a także wykonywanie EKG (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.1).
Leczenie
Nie ma specyficznego antidotum na ponesimod. Ani dializa, ani wymiana osocza nie doprowadziłyby do znaczącego usunięcia ponesimodu z organizmu. Spadek częstości akcji serca wywołany ponesimodem może zostać odwrócony przez atropinę.
W przypadku przedawkowania należy przerwać stosowanie ponesimodu i zastosować ogólne leczenie wspomagające do czasu zmniejszenia lub ustąpienia toksyczności klinicznej. Zaleca się kontakt z centrum kontroli zatruć w celu uzyskania najnowszych zaleceń dotyczących postępowania w przypadku przedawkowania.
Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, selektywne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AA50
Mechanizm działania
Ponesimod jest modulatorem receptora sfingozyno-1-fosforanu 1 (S1P). Ponesimod łączy się z wysokim powinowactwem do receptora S1P 1 znajdującego się na limfocytach.
Ponesimod blokuje zdolność limfocytów do wyjścia z węzłów chłonnych, co skutkuje zmniejszeniem liczby limfocytów we krwi obwodowej. Mechanizm, dzięki któremu ponesimod wywiera działanie lecznicze w stwardnieniu rozsianym, może polegać na ograniczeniu migracji limfocytów do ośrodkowego układu nerwowego.
Działanie farmakodynamiczne
Układ immunologiczny
U zdrowych ochotników, ponesimod indukuje, zależne od dawki, zmniejszenie liczby limfocytów we krwi obwodowej od pojedynczej dawki 5 mg, z największym działaniem stwierdzanym w ciągu 6 godzin od podania pierwszej dawki, w wyniku odwracalnej sekwestracji limfocytów w tkankach limfatycznych. Po 7 dawkach dobowych równych 20 mg największy spadek średniej bezwzględnej liczby limfocytów wyniósł 26% wartości wyjściowej (650 komórek/µl), i obserwowany był po 6 godzinach od podania. Dotyczy to zarówno komórek B krwi obwodowej [CD19+], jak i T [CD3+], T pomocniczych [CD3+CD4+] oraz T cytotoksycznych [CD3+CD8+], ale nie komórek NK. Komórki T pomocnicze były bardziej wrażliwe na działanie ponesimodu niż komórki cytotoksyczne T.
Modelowanie farmakokinetyczne i (lub) farmakodynamiczne wskazuje, że liczba limfocytów powróciła do normalnego zakresu u >90% zdrowych osób w ciągu 1 tygodnia od zaprzestania terapii. W programie badawczym liczba limfocytów obwodowych powróciła do normy w ciągu 1 tygodnia po zaprzestaniu leczenia ponesimodem.
W badaniu OPTIMUM liczba limfocytów powróciła do normy u 94% pacjentów oraz do wartości ponad 0,8 x 109 komórek/l u 99% pacjentów podczas pierwszej zaplanowanej wizyty kontrolnej (dzień 15.) po zaprzestaniu leczenia ponesimodem.
Częstość i miarowość akcji serca
Ponesimod powoduje, zależne od dawki, przemijające zmniejszenie częstości akcji serca i opóźnienie przewodnictwa przedsionkowo-komorowego (ang. Atrioventicular, AV) po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Zmniejszenie częstości akcji serca stabilizuje się przy dawkach większych lub równych 40 mg, a zdarzenia bradyarytmii (bloki przedsionkowo-komorowe) były wykrywane z większą częstością podczas leczenia ponesimodem, w porównaniu z placebo. Efekt ten rozpoczyna się w ciągu pierwszej godziny po podaniu i jest maksymalny po 2-4 godzinach od podania, a częstość akcji serca na ogół powraca do wartości sprzed podania po 4-5 godzinach od podania w 1. dniu. Działanie to zmniejsza się po wielokrotnym podaniu, co wskazuje na tolerancję.
Przy stopniowym zwiększaniu dawki ponesimodu, zmniejszenie częstości akcji serca jest mniej wyraźne i nie zaobserwowano żadnych bloków AV drugiego stopnia typu Mobitz II lub wyższego stopnia.
Spadek częstości akcji serca spowodowany przez ponesimod może być skorygowany przez atropinę.
Wpływ na odstęp QT/QTc i elektrofizjologię serca
W kompleksowym badaniu dotyczącym odstępu QT w ponadterapeutycznych dawkach równych 40 mg i 100 mg (odpowiednio, 2 i 5-krotność zalecanej dawki podtrzymującej) ponesimodu w stanie stacjonarnym, leczenie ponesimodem powodowało łagodne wydłużenie indywidualnie skorygowanego odstępu QT (QTcI), z górną granicą 90% dwustronnego przedziału ufności (CI), wynoszącą 11,3 ms (40 mg) i 14,0 ms (100 mg). Nie było spójnego sygnału o zwiększonej częstości występowania wartości odstających QTcI związanych z leczeniem ponesimodem ani w wartościach bezwzględnych, ani w postaci zmiany od wartości wyjściowych. Na podstawie zależności stężenieskutek, nie oczekuje się klinicznie istotnego wpływu na odstęp QTc w przypadku dawki terapeutycznej wynoszącej 20 mg (patrz punkt 4.4).
Czynność płuc
U osób leczonych ponesimodem zaobserwowano, zależne od dawki, zmniejszenie bezwzględnej natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej i było ono większe niż u osób otrzymujących placebo (patrz punkt 4.8).
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Skuteczność ponesimodu oceniano w badaniu 3. fazy, OPTIMUM, wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, z równoległymi grupami, z aktywną kontrolą, typu superiority u pacjentów z nawracającym SM (RMS) leczonych przez 108 tygodni. Badaniem objęto pacjentów z nawracającym SM od początku (RRMS lub SPMS z nawrotami mnogimi) oraz z wynikiem od 0 do 5,5 w rozszerzonej skali stanu niepełnosprawności (ang. Expanded Disability Status Scale, EDSS), którzy w ciągu poprzedniego roku doświadczyli co najmniej jednego nawrotu lub dwóch nawrotów w ciągu poprzednich dwóch lat, lub z co najmniej jedną zmianą w MRI mózgu ulegającą wzmocnieniu po podaniu gadolinu (Gd+) w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub na początku.
Pacjenci byli randomizowani w celu otrzymywania raz na dobę ponesimodu lub teriflunomidu w dawce 14 mg, rozpoczynając od 14-dniowego okresu zwiększania dawki (patrz punkt 4.2). Oceny neurologiczne przeprowadzano co 12 tygodni, a także w momencie podejrzenia nawrotu choroby. Rezonans magnetyczny mózgu był wykonywany na początku i w tygodniach 60. i 108.
Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był roczny wskaźnik nawrotu choroby (ang. Annualised Relapse Rate, ARR) od początku do końca badania (EOS). Określona wcześniej hierarchiczna sekwencja testów retrospektywnych obejmowała pierwszorzędowy punkt końcowy i drugorzędowe punkty końcowe: skumulowana liczba pojedynczych aktywnych zmian (ang. Cumulative number of Combined Unique Active Lesions, CUAL), definiowana jako nowe zmiany Gd+ w sekwencji T1-zależnej badania MRI plus nowe lub powiększające się zmiany w sekwencji T2- zależnej [bez podwójnego liczenia zmian]) z punktu początkowego do 108. tygodnia; czas do 12 tygodni potwierdził kumulowanie się niepełnosprawności (ang. Confirmed Disability Accumulation, CDA) z punktu początkowego do EOS; oraz czas do 24 tygodni CDA z punktu początkowego do EOS. Dwunastotygodniowe CDA definiowano jako wzrost o co najmniej 1,5 w EDSS u osób z wynikiem początkowym EDSS wynoszącym 0 lub wzrost o co najmniej 1,0 w EDSS u osób z wynikiem początkowym EDSS wynoszącym od 1,0 do 5,0, lub wzrost o co najmniej 0,5 w EDSS u osób z wynikiem początkowym EDSS ≥5,5, który został potwierdzony po 12 tygodniach.
W badaniu OPTIMUM 1133 pacjentów zostało wybranych losowo do grupy ponesimodu (N=567) lub teriflunomidu w dawce 14 mg (N=566); 86,4% pacjentów leczonych ponesimodem i 87,5% pacjentów leczonych teriflunomidem w dawce 14 mg zakończyło badanie zgodnie z protokołem. Podstawowa charakterystyka demograficzna i chorobowa była zrównoważona pomiędzy leczonymi grupami. Średnia wieku pacjentów wynosiła 37 lat (odchylenie standardowe 8,74 lat), 97% było rasy białej, a 65% stanowiły kobiety. Średni czas trwania choroby wynosił 7,6 lat, średnia liczba nawrotów w poprzednim roku wynosiła 1,3, a średni wynik EDSS wyniósł 2,6; 57% pacjentów nie otrzymało wcześniej żadnego leczenia modyfikującego chorobę (ang. prior disease-modifying treatments, DMT) dla SM. Na początku 40% pacjentów leczonych ponesimodem miało jedną lub więcej zmian Gd+ w sekwencji T1-zależnej w badaniu MRI mózgu (średnia 1,9).
Wyniki przedstawiono w tabeli 3. Analiza populacji pacjentów z różnymi wyjściowymi poziomami aktywności choroby, w tym z aktywną i wysoce aktywną chorobą, wykazała, że skuteczność ponesimodu w pierwszorzędowych i drugorzędowych punktach końcowych była zgodna z populacją ogólną.
Tabela 3: Wyniki skuteczności z badania OPTIMUM
|
|
Ponesimod 20 mg |
Teriflunomid 14 mg |
|
Kliniczny punkt końcowy |
N=567 |
N=566 |
|
Pierwszorzędowy punkt końcowy |
||
|
Średni roczny wskaźnik nawrotówa |
0,202 |
0,290 |
|
Względna redukcja wskaźnika nawrotów |
30,5% (p=0,0003)* |
|
|
Pacjenci z co najmniej jednym potwierdzonym nawrotem |
29,3% |
39,4% |
|
|
||
|
Drugorzędowe punkty końcowe |
||
|
Potwierdzona kumulacja niepełnosprawności (CDA)b |
N=567 |
N=566 |
|
Pacjencib z CDA w 12. tygodniu |
10,8% |
13,2% |
|
Względne zmniejszenie ryzykac |
17% (p=0,2939) |
|
|
Pacjencib z CDA w 24. tygodniu |
8,7% |
10,5% |
|
Względne zmniejszenie ryzykac |
16% (p=0,3720) |
|
|
|
||
|
Punkty końcowe w MRI |
|
|
|
Skumulowana liczba pojedynczych czynnych zmian (CUALs) |
N=539 |
N=536 |
|
Średnia liczba CUAL w ciągu rokud |
1,41 |
3,16 |
|
Względne zmniejszenie |
56% (p<0,0001)* (95% CLs: 45,8%: 63,6%) |
|
|
|
|
|
Wszystkie analizy opierają się na pełnym zestawie analiz (FAS), który obejmuje wszystkich randomizowanych pacjentów. „N” odnosi się do liczby pacjentów włączonych do każdej analizy punktu końcowego, w każdej grupie badanej.
a Zdefiniowany jako potwierdzone nawroty w ciągu roku do końca badania (model regresji dwumianowej ujemnej ze zmiennymi stratyfikacji (EDSS ≤3,5 vs EDSS >3,5; DMT w ciągu ostatnich 2 lat przed randomizacją [Tak/Nie]) oraz liczba nawrotów w roku poprzedzającym wprowadzenie do badania (=2) jako kowarianty).
b W oparciu o czas do pierwszego 12-tygodniowego/24-tygodniowego zdarzenia CDA do końca badania (oszacowania Kaplana-Meiera w tygodniu 108.)
c Zdefiniowany jako czas do 12-tygodniowego/24-tygodniowego CDA od stanu wyjściowego do końca badania (model proporcjonalnego stratyfikowanego ryzyka Coxa, wartość p oparta na stratyfikowanym logarytmicznym teście rang). Dwie wcześniej zaplanowane metody pośredniego porównania wykazały stały klinicznie istotny wpływ ponesimodu w porównaniu z placebo na czas do pierwszego 12-tygodniowego CDA, metoda dopasowanego pośredniego porównania (Matching Adjusted Indirect Comparison - MAIC) wykazała, że ponesimod zmniejszył 12-tygodniowe CDA o 40% w porównaniu z placebo (iloraz ryzyka: 0.60 [95% CI: 0,34, 1,05]) i Model Based Meta Analysis (MBMA) wykazały, że ponesimod zmniejszył ryzyko 12-tygodniowego CDA o 39% w porównaniu z placebo (iloraz ryzyka: 0.61 [95% CLs: 0,47, 0,80]).
d Zdefiniowane jako nowe zmiany Gd+ w sekwencji T1-zależnej plus nowe lub powiększające się zmiany w sekwencji T2-zależnej [bez podwójnego liczenia zmian] rocznie od stanu wyjściowego do 108. tygodnia (model regresji dwumianowej ujemnej z czynnikami stratyfikacyjnymi i zmianami Gd+ w sekwencji T1-zależnej (obecnymi/nieobecnymi) w stanie wyjściowym jako kowarianty).
* statystycznie istotne, zgodnie z wcześniej ustaloną strategią badania mnogości, CLs: Granice ufności
Dzieci i młodzież
Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Ponvory we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu stwardnienia rozsianego (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
Farmakokinetyka ponesimodu jest podobna u osób zdrowych i chorych na stwardnienie rozsiane. Profil farmakokinetyczny ponesimodu wykazał „niską do umiarkowanej” zmienność międzyosobniczą, w badaniach około 6% - 33% i „niską” zmienność wewnątrzosobniczą, około 12% - 20%.
Wchłanianie
Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia ponesimodu w osoczu wynosi 2-4 godziny po podaniu. Bezwzględna biodostępność po podaniu doustnym dawki 10 mg wynosi 83,8%.
Wpływ pokarmu
Pokarm nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę ponesimodu, dlatego ponesimod może być przyjmowany z pokarmem lub bez.
Dystrybucja
Po podaniu dożylnym u osób zdrowych, objętość dystrybucji ponesimodu w stanie stacjonarnym wynosi 160 l.
Ponesimod wiąże się w dużym stopniu z białkami osocza (>99%) i jest głównie (78,5%) dystrybuowany we frakcji osoczowej krwi pełnej. Badania na zwierzętach wskazują, że ponesimod łatwo przenika przez barierę krew-mózg.
Metabolizm
Ponesimod jest intensywnie metabolizowany przed wydaleniem u ludzi, choć niezmieniony ponesimod był głównym składnikiem krążącym w osoczu. Dwa nieaktywne krążące metabolity, M12 i M13, zostały również wykryte w ludzkim osoczu. M13 stanowi około 20%, a M12 6% całkowitej ekspozycji na lek. Oba metabolity są nieaktywne w stosunku do receptorów S1P w stężeniach osiąganych przy zastosowaniu dawek terapeutycznych ponesimodu.
Badania in vitro z ludzkimi preparatami wątrobowymi wskazują, że metabolizm ponesimodu zachodzi poprzez wiele różnych układów enzymatycznych, w tym wiele enzymów CYP450 (CYP2J2, CYP3A4, CYP3A5, CYP4F3A i CYP4F12), UGT (głównie UGT1A1 i UGT2B7) i enzymów utleniających innych niż CYP450, bez przewagi jakiegokolwiek pojedynczego enzymu. Badania in vitro wskazują, że w dawce terapeutycznej równej 20 mg podawanej raz na dobę ponesimod i jego metabolit M13 nie wykazują żadnego klinicznie istotnego potencjału do wywoływania interakcji z enzymami CYP lub UGT, lub transporterami.
Eliminacja
Po jednorazowym podaniu dożylnym, całkowity klirens ponesimodu wynosi 3,8 l/godz. Okres półtrwania w fazie eliminacji po podaniu doustnym wynosi około 33 godziny.
Po jednorazowym podaniu doustnym ponesimodu znakowanego izotopem 14C, 57% do 80% dawki zostało wydalone w kale (16% jako niezmieniony ponesimod), a 10% do 18% w moczu (bez niezmienionego ponesimodu).
Liniowość lub nieliniowość
Po podaniu doustnym ponesimodu, Cmax i AUC zwiększały się w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki w badanym zakresie dawek (1-75 mg). Stężenia w stanie stacjonarnym są około 2,0- do 2,6- krotnie większe niż w przypadku pojedynczej dawki i są osiągane po 4 dniach podawania dawki podtrzymującej ponesimodu.
Szczególne grupy pacjentów
Zaburzenia czynności nerek
U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczne dostosowanie dawki. U dorosłych pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (szacowany klirens kreatyniny (CrCl) określony przez Cockroft Gault pomiędzy 30-59 ml/min dla umiarkowanego i <30ml/min dla ciężkiego zaburzenia czynności nerek) nie stwierdzono istotnych zmian w zakresie Cmax i AUC ponesimodu w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek (CrCl>90 ml/min). Nie badano wpływu dializy na farmakokinetykę ponesimodu. Ze względu na wysokie wiązanie ponesimodu z białkami osocza (powyżej 99%) nie oczekuje się, że dializa zmieni stężenia całkowitego i niezwiązanego ponesimodu i na tej podstawie nie przewiduje się konieczności dostosowania dawki.
Zaburzenia czynności wątroby
U dorosłych osób bez SM z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (odpowiednio, klasa A, B i C wg Child-Pugh, N=8 dla każdej kategorii), AUC0-∞ ponesimodu wzrosła, odpowiednio, o 1,3-, 2,0- i 3,1-krotnie w porównaniu z osobami zdrowymi. Na podstawie oceny farmakokinetyki populacyjnej w większej grupie osób (N=1245), w tym 55 osób z SM z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (sklasyfikowanymi na podstawie kryteriów National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group), oszacowano 1,1-krotne zwiększenie AUC0-∞ ponesimodu w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby.
Ponesimod jest przeciwwskazany u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, ponieważ ryzyko wystąpienia działań niepożądanych może być u nich większe.
U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg Child-Pugh) nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Wiek
Wyniki analizy farmakokinetyki populacyjnej wskazują, że wiek (od 17 do 65 lat) nie wpływa istotnie na farmakokinetykę ponesimodu. Ponesimod nie był badany w populacji osób w podeszłym wieku (>65 lat).
Płeć
Płeć nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę ponesimodu. Rasa Nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic farmakokinetycznych pomiędzy osobami pochodzenia japońskiego i rasy kaukaskiej lub rasy czarnej i białej.
W płucach obserwowano przejściową adaptacyjną histiocytozę płuc i wzrost masy płuc u myszy, szczurów i psów po 4 tygodniach podawania ponesimodu, ale nie były one już obecne lub były mniej widoczne po 13 do 52 tygodniach podawania. W 4-tygodniowych badaniach toksyczności prowadzonych na szczurach i psach określono poziomy bez działań niepożądanych (NOAEL) w odniesieniu do płuc i związane były one z wartościami Cmax i AUC0-24 podobnymi lub niższymi od wartości ogólnoustrojowego narażenia ludzi po zastosowaniu zalecanej dawki dla ludzi (ang. Recommended Human Dose, RHD) wynoszącej 20 mg/dobę.
U psa zmiany w naczyniach tętniczych obserwowane w sercu były wtórne do zmian hemodynamicznych. Wiadomo, że pies jest szczególnie wrażliwy na zmiany hemodynamiczne w sercu, a związana z nimi toksyczność może być specyficzna gatunkowo i nie może być czynnikiem predykcyjnym zagrożenia u ludzi. W porównaniu z ogólnoustrojową ekspozycją człowieka na RHD, wynoszącą 20 mg/dobę, NOAEL u psa był 4,3 i 6,2 razy większy niż ogólnoustrojowa ekspozycja człowieka na podstawie AUC0-24 i Cmax, odpowiednio.
Genotoksyczność i rakotwórczość
Ponesimod nie ujawnił potencjału genotoksycznego w warunkach in vitro i in vivo.
Badania rakotwórczości ponesimodu po podaniu doustnym prowadzono u myszy i szczurów do 2 lat. U szczurów nie zaobserwowano zmian nowotworowych przy najwyższej badanej dawce, co odpowiada ekspozycji na ponesimod w osoczu krwi (AUC), która jest 18,7 razy większa niż u ludzi przy RHD wynoszącej 20 mg. U myszy ponesimod zwiększył łączną częstość występowania mięsaka i naczyniaka u wszystkich leczonych samców i samic otrzymujących duże dawki. Najniższą badaną dawką u samic jest poziom bez obserwowanego efektu (NOEL) w przypadku rakotwórczości, a AUC0- 24 jest 2,4 razy większy niż u ludzi przy RHD równej 20 mg.
Płodność i toksyczny wpływ na rozrodczość
Ponesimod nie miał wpływu na płodność samców i samic u szczurów przy ekspozycji w osoczu krwi (AUC) do około 18 i 31 razy (odpowiednio, u samców i samic) większej niż u ludzi przy RHD wynoszącej 20 mg/dobę.
Kiedy ponesimod był podawany doustnie ciężarnym szczurom w okresie organogenezy, przeżycie płodu, wzrost i rozwój morfologiczny były poważnie zagrożone. Zaobserwowano również działanie teratogenne z dużymi nieprawidłowościami szkieletowymi i trzewnymi. Podawanie ponesimodu doustnie ciężarnym królikom w okresie organogenezy powodowało nieznaczny wzrost strat poimplantacyjnych oraz nieprawidłowości w rozwoju płodu (trzewnego i szkieletowego). Narażenie na działanie osocza (AUC) u szczurów i królików przy wartości NOAEL (1 mg/kg/dobę u obu gatunków) jest mniejsze niż u ludzi przy RHD wynoszącej 20 mg/dobę.
Gdy ponesimod był podawany doustnie samicom szczurów przez cały okres ciąży i laktacji, zaobserwowano zmniejszenie przeżywalności potomstwa i przyrost masy ciała oraz opóźnienie dojrzewania płciowego u potomstwa, w najwyższej badanej dawce. Płodność samic pokolenia F1 została zmniejszona. AUC0-24 przy NOAEL w dawce 10 mg/kg/dobę jest od 1,2 do 1,5 razy większa niż u ludzi przy RHD w dawce 20 mg/dobę. Ponesimod był obecny w osoczu osobników pokolenia F1, co wskazuje na narażenie za pośrednictwem mleka matki w okresie laktacji.
Rdzeń tabletki
Kroskarmeloza sodowa
Laktoza jednowodna
Magnezu stearynian
Celuloza mikrokrystaliczna
Powidon K30
Krzemionka koloidalna bezwodna
Sodu laurylosiarczan
Otoczka tabletki
Hypromeloza 2910
Laktoza jednowodna
Makrogol 3350
Tytanu dwutlenek
Triacetyna
Ponvory 3 mg tabletki powlekane
Żelaza tlenek czerwony (E172)
Żelaza tlenek żółty (E172)
Ponvory 4 mg tabletki powlekane
Żelaza tlenek czerwony (E172)
Żelaza tlenek czarny (E172)
Ponvory 5 mg tabletki powlekane
Żelaza tlenek czarny (E172)
Żelaza tlenek żółty (E172)
Ponvory 7 mg tabletki powlekane
Żelaza tlenek czerwony (E172)
Żelaza tlenek żółty (E172)
Ponvory 8 mg tabletki powlekane
Żelaza tlenek czerwony (E172)
Żelaza tlenek czarny (E172)
Ponvory 9 mg tabletki powlekane
Żelaza tlenek czerwony (E172)
Żelaza tlenek czarny (E172)
Żelaza tlenek żółty (E172)
Ponvory 10 mg tabletki powlekane
Żelaza tlenek czerwony (E172)
Żelaza tlenek żółty (E172)
Ponvory 20 mg tabletki powlekane
Żelaza tlenek żółty (E172)
Nie dotyczy
4 lata
Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania tego produktu leczniczego.
Blister Aluminium/Aluminium z substancją osuszającą składa się z laminowanej folii aluminiowej formowanej na zimno ze zintegrowaną substancją osuszającą oraz laminowanej wytłaczanej warstwy wierzchniej z aluminium.
Opakowanie przeznaczone do rozpoczynania leczenia
Każde opakowanie blistrowe zawierające 14 tabletek powlekanych przeznaczonych do 2 tygodniowego leczenia zawiera:
2 tabletki powlekane 2 mg
2 tabletki powlekane 3 mg
2 tabletki powlekane 4 mg
1 tabletkę powlekaną 5 mg
1 tabletkę powlekaną 6 mg
1 tabletkę powlekaną 7 mg
1 tabletkę powlekaną 8 mg
1 tabletkę powlekaną 9 mg
3 tabletki powlekane 10 mg
Ponvory 20 mg tabletki powlekane (opakowanie przeznaczone do leczenia podtrzymującego)
Opakowanie zawierające 28 tabletek powlekanych lub opakowanie zbiorcze zawierajace 84 tabletki powlekane (3 opakowania po 28 szt.).
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgia
EU/1/21/1550/001
EU/1/21/1550/002
EU/1/21/1550/003
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 19 maja 2021
Powered by Biogen Poland Sp. z o.o.
(Biogen-101710)
i 
"Dodaj aplikację do ekranu początkowego"